【儀表網(wǎng) 儀表研發(fā)】對棲息于這顆藍色星球上的生命而言，光是一切生命產(chǎn)生的源動力，也是生命體最重要的感知覺輸入之一。同時生命體根據(jù)外界環(huán)境條件控制體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的代謝平衡是生存的必須，而代謝紊亂會產(chǎn)生嚴重疾病，哺乳動物已經(jīng)進化出了精確和復雜的調(diào)控網(wǎng)絡用于持續(xù)動態(tài)調(diào)控血糖代謝。大量公共衛(wèi)生調(diào)查顯示夜間過多光源暴露顯著增加肥胖和糖尿病等代謝疾病風險，那么光作為最重要的外部環(huán)境因素，其是否直接調(diào)控血糖代謝？其中涉及哪類感光的細胞、何種神經(jīng)環(huán)路以及外周靶器官，這些方面的問題一直沒有得到解答。
 

　　1月20日，中國科學技術(shù)大學生命科學與醫(yī)學部教授薛天研究團隊在《細胞》(Cell)上，在線發(fā)表了題為Light modulates glucose metabolism by a retina-hypothalamus-brown adipose tissue axis的研究成果。該工作發(fā)現(xiàn)了光直接通過激活視網(wǎng)膜上特殊的感光細胞，經(jīng)視神經(jīng)至下丘腦和延髓的系列神經(jīng)核團傳遞信號，最終通過交感神經(jīng)作用于外周的棕色脂肪組織，直接壓抑了機體的血糖代謝能力。值得指出的是，這項工作不但在小鼠動物模型上系統(tǒng)回答了光調(diào)節(jié)血糖代謝的生物學機理，在人體試驗上也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象，顯示光調(diào)節(jié)血糖代謝可能廣泛存在于哺乳動物界。
 

　　研究人員首先對小鼠和人執(zhí)行葡萄糖耐受性檢測(GTT)，發(fā)現(xiàn)數(shù)個小時的光暴露顯著降低了人和鼠的血糖耐受性。哺乳動物光感受主要依賴于視網(wǎng)膜上的各類感光細胞。除了經(jīng)典的視錐(Cones)視桿(Rods)細胞介導圖像視覺感知之外，光也能直接激活視網(wǎng)膜上的第三類感光細胞視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細胞(ipRGC)，它依靠自身表達的視黑素(Melanopsin)對波長靠近480nm的短波長藍光敏感。ipRGC支配諸多下游腦區(qū)進而調(diào)控如瞳孔對光反射、晝夜節(jié)律、睡眠和情緒認知功能。光降低血糖耐受性通過何種感光細胞介導？通過基因工程手段，研究人員逐一使視網(wǎng)膜各類感光細胞喪失感光能力，發(fā)現(xiàn)光誘發(fā)血糖不耐受由ipRGC感光獨立介導(圖1)。
 

　　接著研究人員進一步探究視網(wǎng)膜至腦內(nèi)的哪些核團參與光調(diào)節(jié)糖代謝。下丘腦是調(diào)控機體代謝的重要區(qū)域，其中與ipRGC有較密集連接的是下丘腦視交叉上核SCN和視上核SON核團。已知數(shù)周異常光照模式能夠通過影響節(jié)律中樞SCN，造成生物鐘節(jié)律失調(diào)，進而間接影響到血糖代謝功能。研究人員分別損毀或利用化學遺傳手段操控ipRGC投射的SCN和SON核團，發(fā)現(xiàn)了光急性降低血糖耐受性這一過程獨立于生物鐘節(jié)律系統(tǒng)，而由ipRGC-SON的神經(jīng)環(huán)路直接介導(圖1)。
 

　　結(jié)合大量神經(jīng)環(huán)路示蹤和操控手段，研究人員進一步發(fā)現(xiàn)ipRGC→SONOXT(視上核內(nèi)催產(chǎn)素(Oxytocin)能神經(jīng)元)→SONAVP(SON內(nèi)抗利尿激素(Vasopressin)能神經(jīng)元)→PVN(下丘腦室旁核)→NTSVgat(孤束核的GABA能抑制性神經(jīng)元)→RPa(中縫蒼白核)這樣一條腦內(nèi)六級長程神經(jīng)環(huán)路介導光降低血糖耐受性(圖1)。
 

　　光影響血糖代謝必然通過外周血糖代謝的器官來執(zhí)行，考慮到在環(huán)路水平上光降低血糖耐受通過中縫蒼白核RPa，該核團是調(diào)節(jié)棕色脂肪組織(BAT)活性的交感前運動神經(jīng)的主要部位。因此研究人員將研究鎖定在棕色脂肪組織，而棕色脂肪組織的重要作用之一是代謝葡萄糖或脂肪，直接產(chǎn)熱以維持體溫穩(wěn)態(tài)。研究人員發(fā)現(xiàn)光能顯著壓抑棕色脂肪組織的溫度，進一步通過阻斷交感神經(jīng)對棕色脂肪組織的投射、以及利用熱中性環(huán)境溫度壓抑棕色脂肪組織活性的手段，確定了光降低血糖耐受性是通過壓抑脂肪組織消耗血糖的產(chǎn)熱所導致(圖1)。
 

　　夜行性的小鼠和晝行性的人類在諸多光調(diào)控的生理過程中表現(xiàn)既有相反也有相同的效應。光是否同樣降低人的血糖耐受？研究人員分別使用ipRGC敏感的藍光與ipRGC不敏感的紅光，測試人在不同波長光線照射下的血糖耐受性。結(jié)果顯示在藍光照射下人的血糖耐受性顯著下降。進一步研究人員將被試者處于熱中性溫度環(huán)境中(熱中性溫度下棕色脂肪組織活性被壓抑)進行了血糖耐受性測試，結(jié)果顯示光不再壓抑血糖耐受。上述實驗提示光降低人的血糖耐受性可能也是由ipRGC感知光線且通過影響棕色脂肪組織的活性所介導(圖2)。
 

　　對這項工作的幾點啟示：
 

　　Nothing in biology makes sense except in the light of evolution，光壓抑血糖代謝這一神經(jīng)生理功能可能用于動物快速響應不同太陽輻照條件，以維持體溫穩(wěn)態(tài)。在戶外環(huán)境中太陽光可以為動物提供大量的熱輻射，這可以滿足部分的體溫維持需求，而在動物進入洞穴或樹蔭等諸多太陽光輻照顯著降低的環(huán)境中時，機體就需要迅速響應這種輻照減少帶來的熱量輸入損失。光通過這條“眼-腦-棕色脂肪”通路快速減低脂肪對葡萄糖的利用以降低產(chǎn)熱，在光輻照減少的時候，棕色脂肪不再被光壓抑，快速代謝血糖來維持體溫穩(wěn)態(tài)。
 

　　冷暖光也許并非單純心理作用，可能存在生理基礎(chǔ)。日常生活中短波光環(huán)境(藍)讓人感覺到?jīng)鏊L波光環(huán)境(紅)讓人覺得溫暖，因此它們才被賦予了冷暖光的定義。冷暖色一直被定義為心理上的冷熱感受。這項研究發(fā)現(xiàn)對短波長光敏感的ipRGC在藍光下壓抑脂肪組織產(chǎn)熱，而在紅光下脂肪組織處于活躍狀態(tài)。因此我們在進入藍光環(huán)境下產(chǎn)生的那種“冷”的感覺，有可能是由于脂肪產(chǎn)熱被壓抑而產(chǎn)生的真實感受。 這條光調(diào)控脂肪組織活性的環(huán)路可能是心理上冷暖光的生理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
 

　　工業(yè)化時代的代謝疾病—人造光源增加機體代謝負擔。該項工作在人體的研究結(jié)果顯示，晝夜節(jié)律會造成夜間人體的糖代謝能力相較白天更低，而光壓抑血糖代謝是直接疊加在節(jié)律造成的夜間血糖代謝能力下降之上的(圖2)。因此在夜間同時有光暴露的條件下，人體血糖代謝能力最差。工業(yè)化社會中，人類長時間的在夜間暴露于人造光源之下，加上現(xiàn)代人夜間飲食習慣給機體帶來雙重代謝負擔進而可能誘發(fā)代謝疾病。大量公衛(wèi)衛(wèi)生學證據(jù)已經(jīng)證實了這一點，最近瑞金醫(yī)院寧光院士團隊涉及近10萬人的研究顯示，夜間長期暴露于人造光下會增加血糖紊亂及糖尿病的患病風險。
 

　　這項光調(diào)節(jié)血糖代謝的機制研究，提示現(xiàn)代人健康生活應關(guān)注光線環(huán)境的健康，針對夜間光污染造成的罹患代謝疾病風險提高，應考慮生活環(huán)境中夜間人造光線的波長、強度和暴露時長。這項工作發(fā)現(xiàn)的感光細胞、神經(jīng)環(huán)路和外周靶器官可為將來干預此過程提供潛在靶點。
 

　　研究工作得到國家自然科學基金、科技部、科學探索獎、中科院穩(wěn)定支持基礎(chǔ)研究領(lǐng)域青年團隊項目、中國科大等的支持。合肥學院科研人員參與研究。
 

　　圖1.在小鼠上，光激活ipRGC-SONOXT-SONAVP-PVN-NTSVgat，壓抑RPa和支配脂肪的交感神經(jīng)，進而壓抑棕色脂肪產(chǎn)熱降低血糖耐受性。

 

　　圖2.在人上，光可能通過同樣的神經(jīng)環(huán)路機制壓抑棕色脂肪產(chǎn)熱降低血糖耐受性。相較于白天，夜晚人的血糖耐受性更低。