鐵死亡主要特征:
(1)細(xì)胞形態(tài)方面,鐵死亡會導(dǎo)致細(xì)胞線粒體變小,膜密度增高,嵴減少。細(xì)胞核中形態(tài)變化不明顯。
(2)細(xì)胞成分方面,鐵死亡表現(xiàn)為脂質(zhì)過氧化增高,ROS升高。也有一些特征基因發(fā)生變化。
鐵死亡主要發(fā)生機(jī)制:
(1)基于GSH消耗的GPX4失活:如前所述,GPX4酶在細(xì)胞內(nèi)是一個用于脂質(zhì)體過氧化物還原的GPX(*過氧化物酶)。GPX4作用體現(xiàn)于,GPX4可以使得脂質(zhì)過氧化的過氧鍵轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基,失去其過氧化物的活性?;?span style="font-family: Calibri;">GPX4的酶的活性,主要靶標(biāo)有:System Xc-體系(負(fù)責(zé)將GSH的合成原料半*轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi))、*-半*連接酶、*s-轉(zhuǎn)移酶、ND脫氫酶、(半*)消耗等等。
(2)GPX4失活:如1所述,除了間接作用于激活GPX4酶的GSH,還可以直接消除GPX4。如GPX4抑制劑、鯊烯合酶、HMG-CoA還原酶。
(3)鐵離子輸入與鐵離子還原:向細(xì)胞中輸入鐵離子,并且保證鐵離子以二價鐵的形式大量存在,二價鐵離子通過芬頓反應(yīng)可啟動脂質(zhì)體過氧化。
除此之外,艾美捷給大家介紹了一些關(guān)于鐵死亡研究的工具:
一、mTORC1 抑制劑&ZIP7 抑制劑
AZD 8055(16978)、INK128(11811)Torin 1(10997)&NVS-ZP7-4(33773)
二、自由基捕獲抗氧化劑 (RTA)
Ferrostatin-1、Ferrostatin-1 二炔、UAMC-3203等自由基捕獲抗氧化劑
三、調(diào)控各種代謝途徑
比如通過鐵螯合劑結(jié)合游離的鐵離子來抑制鐵死亡:
1、鐵螯合劑
2、SQS 抑制劑
3、MDM2/MDMX 抑制劑
4、PPARα激活劑
5、ACSL4抑制劑
6、脂肪氧化酶抑制劑