什么是鐵死亡？
鐵死亡（Ferroptosis ）是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞自噬的新型的細(xì)胞程序性死亡方式。鐵死亡的主要機(jī)制是，在二價鐵或酯氧合酶的作用下，催化細(xì)胞膜上高表達(dá)的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；此外，還表現(xiàn)為抗氧化體系（*系統(tǒng)）的調(diào)控核心酶GPX4的降低。
鐵死亡研究：
圖源：百科
鐵死亡主要發(fā)生機(jī)制：
（1）基于GSH消耗的GPX4失活：如前所述，GPX4酶在細(xì)胞內(nèi)是一個用于脂質(zhì)體過氧化物還原的GPX(*過氧化物酶)。GPX4作用體現(xiàn)于，GPX4可以使得脂質(zhì)過氧化的過氧鍵轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，失去其過氧化物的活性?；?span style="font-family: Calibri;">GPX4的酶的活性，主要靶標(biāo)有：System Xc-體系（負(fù)責(zé)將GSH的合成原料半*轉(zhuǎn)運至胞內(nèi)）、*-半*連接酶、*s-轉(zhuǎn)移酶、ND脫氫酶、(半*)消耗等等。
（2）GPX4失活：如1所述，除了間接作用于激活GPX4酶的GSH，還可以直接消除GPX4。如GPX4抑制劑、鯊烯合酶、HMG-CoA還原酶。
（3）鐵離子輸入與鐵離子還原：向細(xì)胞中輸入鐵離子，并且保證鐵離子以二價鐵的形式大量存在，二價鐵離子通過芬頓反應(yīng)可啟動脂質(zhì)體過氧化。
鐵死亡主要特征：
（1）細(xì)胞形態(tài)方面，鐵死亡會導(dǎo)致細(xì)胞線粒體變小，膜密度增高，嵴減少。細(xì)胞核中形態(tài)變化不明顯。
（2）細(xì)胞成分方面，鐵死亡表現(xiàn)為脂質(zhì)過氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因發(fā)生變化。
鐵死亡研究工具：
一、mTORC1 抑制劑
1、AZD 8055（16978）
AZD 8055是一種有效的選擇性ATP競爭性mTOR抑制劑，IC50值為0.8 nM。{28008}它對所有PI3K亞型的mTOR具有約1000倍的選擇性，并且在濃度高達(dá)10µM時對260種激酶沒有活性。AZD 8055抑制IC50值為53和20 nM的A549和H838細(xì)胞的增殖，分別地在每日口服劑量為20 mg/kg時，它在小鼠體內(nèi)抑制多種人類腫瘤異種移植物的生長至少65%
2、INK128（11811）
INK-128是一種有效的，選擇性的mTOR抑制劑，IC50值為1nM，對PI3K亞型也有作用。
3、Torin 1（10997）
Torin 1是一種有效的mTORC1/2抑制劑，在無細(xì)胞試驗中IC50為2 nM/10 nM；作用于mTOR比作用于PI3K選擇性高1000倍。
除了鐵之外，鋅也被證明對某些癌癥的鐵死亡至關(guān)重要。通過加入鋅螯合劑或ZIP7抑制劑可觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)來保護(hù)細(xì)胞對抗鐵死亡。這里給大家推薦ZIP7抑制劑來支持鋅轉(zhuǎn)運對鐵死亡研究的影響。
NVS-ZP7-4是Zinc transporter SLC39A7 (ZIP7)抑制劑，是第1個報道的、用于探測調(diào)節(jié)ER鋅水平的影響并研究ZIP7作為Notch通路中的新型可藥物化節(jié)點的化學(xué)工具。
二、自由基捕獲抗氧化劑 (RTA)
Ferrostatin-1、Ferrostatin-1 二炔、UAMC-3203等自由基捕獲抗氧化劑
三、調(diào)控各種代謝途徑
比如通過鐵螯合劑結(jié)合游離的鐵離子來抑制鐵死亡：
1、鐵螯合劑
2、SQS 抑制劑
3、MDM2/MDMX 抑制劑
4、PPARα激活劑
5、ACSL4抑制劑
6、脂肪氧化酶抑制劑
