隨著越來越多的人開始關(guān)注雙特異性抗體，目前有超過100家公司或者科研單位在進(jìn)行雙特異性抗體研究，有60多個(gè)候選藥物進(jìn)入不同的臨床階段。在抗體藥物研發(fā)中，目前雙特異性抗體已經(jīng)占到約20%，較5年前的10%翻了一番。這其中大概有68%的候選藥物集中在腫瘤領(lǐng)域，其中又有50%的腫瘤領(lǐng)域藥物有一個(gè)共同的靶分子--CD3。

目前已經(jīng)上市兩種產(chǎn)品，分別是2009年上市的Catumaxomab和2014年上市的Blinatumomab。作為者，二者的市場表現(xiàn)并沒有太多亮眼之處。這可能也和二者的"先天不足"有關(guān)，Catumaxomab作為小鼠和大鼠的嵌合抗體，用現(xiàn)在的眼光看就是已經(jīng)跟不上時(shí)代的潮流了。Amgen的Blinatumomab被FDA批準(zhǔn)用于治療費(fèi)城染色體陰性的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病 (B-cellALL)，市場表現(xiàn)不好則主要是因?yàn)檫m應(yīng)癥人群太少的緣故，真有點(diǎn)暗合那句話"臨床試驗(yàn)中就能把病人都用完了"。閑話少說，本文重點(diǎn)聊一下在腫瘤之外，雙特異性抗體的用武之處。

1、功能蛋白的模仿者

（Mimetic function）

1.1 Emicizumab（羅氏/中外制藥）

Emicizumab，被羅氏/中外制藥開發(fā)用來治療A型血友病，如果被批準(zhǔn)，將是個(gè)非腫瘤領(lǐng)域的雙特異性抗體。Emicizumab可以同時(shí)結(jié)合FIXa和FX，把兩個(gè)蛋白拉到一起激活下游的凝血信號通路。*模仿了FVIII在體內(nèi)的作用（圖1）。目前市場上FVIII是治療血友病的主要藥物，但是長期的使用藥物之后，有大約30%的病人會產(chǎn)生抗體FVIII抗體，這些病人急需新的藥物。而Emicizumab的出現(xiàn)則正好可以滿足這部分病人的的需求。

1.2 RG-7992（羅氏/基因泰克）

羅氏/基因泰克的RG-7992則提供了另一種雙特異性抗體的使用方法。首先科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了anti-FGFR1(anti-fibroblast growth factor receptor 1，成纖維細(xì)胞生長因子受體1)抗體，會刺激褐色脂肪組織活性，在2型糖尿病治療中可以增加能量消耗和清除多余的卡路里能量。但是由于FGFR1廣泛存在于人體各種組織中，單一的anti-FGFR1抗體存在很多脫靶帶來的副作用，在小鼠體內(nèi)會引起低磷酸鹽血癥。但是通過做成雙特異性抗體同時(shí)結(jié)合anti-FGFR1和KLB （co receptor β klotho）后，能都模擬FGF21促進(jìn)降低機(jī)體血糖血脂、改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞等多種糖脂代謝調(diào)控的功能。目前這個(gè)候選藥物用來在2型糖尿病中已經(jīng)進(jìn)入臨床一期階段。

2、"雙頭蛇"類雙特異性抗體--

MDG-010（MacroGenic）

大部分的雙特異性抗體就像一個(gè)"雙頭蛇"，在血液循環(huán)中利用兩個(gè)頭把兩個(gè)不同的靶分子抓住。比如由MacroGenic公司依靠自己的DART技術(shù)平臺開發(fā)的MDG-010，可以同時(shí)結(jié)合B細(xì)胞表面上的CD32B和CD79B，當(dāng)他們相互結(jié)合時(shí)，將啟動(dòng)抑制B細(xì)胞活性的信號。期望在RA治療時(shí)可以達(dá)到以CD20為靶點(diǎn)的rituximab類似或更好的臨床效果。由于不會以清除B細(xì)胞為目標(biāo)，因此理論上副作用會更小。今年六月份，公司公布了一期臨床數(shù)據(jù)，臨床數(shù)據(jù)為MDG-010的繼續(xù)推進(jìn)提供了有力的支持。此外BIOCAD的BCD-121也可以同時(shí)"抓住"IL-17和TNF。不否認(rèn)這種模式會是一種很好的藥物，但也有不同意見認(rèn)為相比兩種藥物組合使用來說，不便于根據(jù)疾病狀態(tài)來實(shí)時(shí)進(jìn)行藥劑量的調(diào)整。

3、耐藥菌領(lǐng)域的探索--

MEDI-3902（阿斯利康）

阿斯利康的MEDI-3902則提供了另一種應(yīng)用方式，通過結(jié)合綠膿桿菌表面多糖--Psl來識別綠膿桿菌，并富集在菌體表面。*，綠膿桿菌可以通過突刺分泌毒素來殺死靠近的免疫細(xì)胞。因此MEDI-3902的另一個(gè)靶點(diǎn)則是針對綠膿桿菌的三型毒素分泌系統(tǒng)的PcrV，通過中和PcrV阻斷細(xì)菌毒素的釋放。被切斷毒素釋放功能的綠膿桿菌這時(shí)候就成了到刀板子上的魚肉，這時(shí)候再通過抗體的Fc區(qū)域結(jié)合免疫細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞來清除細(xì)菌。目前MEDI-3902主要針對耐藥性綠膿桿菌，在細(xì)菌耐藥性已經(jīng)引起極大關(guān)注和恐慌的時(shí)代，MEDI-3902能否終攻克耐藥性綠膿桿菌，很值得期待。

4、"特洛伊木馬"雙特異性抗體（'Trojan Horse' carrier）

隨著抗體藥物相繼折戟在阿爾茨海默癥中，很多研究者開始反思，是否是因?yàn)榭贵w難以通過血腦屏障，導(dǎo)致腦內(nèi)有效藥物過少而導(dǎo)致無法發(fā)揮作用。鑒于這個(gè)思路，許多公司開始把目標(biāo)定在了使用抗體進(jìn)行跨血腦屏障運(yùn)載藥物即："特洛伊木馬"雙特異性抗體。鎖定的目標(biāo)就是中樞神經(jīng)類疾病。比如：基因泰克瞄準(zhǔn)了阿爾茨海默癥，分別用TfR-knock-in 小鼠和猴子證實(shí)anti-TfR/BACE1 antibodies可以有效降低腦內(nèi)amyloid-β (Aβ)的含量，并無不良作用; Angiochem的ANG4043 通過結(jié)合LRP-1受體實(shí)現(xiàn)穿越血腦屏障；開發(fā)治療溶酶體貯積?。↙SDs）中的亨特氏綜合征（Hunter's syndrome，目前在I期臨床階段。

5、增強(qiáng)nanobody半衰期--Ablynx

除上述所述之外，Ablynx也開創(chuàng)了一種新的應(yīng)用方式，為了增加產(chǎn)品線上納米抗體的半衰期，Ablynx設(shè)計(jì)了的雙特異性抗體的兩一個(gè)手臂用來連接白蛋白，這樣雙特異性抗體進(jìn)入血液后會先和血液中的白蛋白結(jié)合，再去尋找自己的靶標(biāo)，通過這種方式來增強(qiáng)納米抗體藥物的半衰期。

6、總結(jié)

目前雙特異性抗體已經(jīng)越來越得到認(rèn)可，除了可以直接跟腫瘤免疫治療聯(lián)合使用之外，在腫瘤外的應(yīng)用也越來越廣泛。而且各種新奇的思路也不斷涌現(xiàn)，盡管在腫瘤外領(lǐng)域還沒有成功上市的產(chǎn)品，但是眾多科學(xué)家的探索，仍然帶來很大的期望。畢竟傳說找個(gè)300億美元的市場，還是值得來投入和嘗試。

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雙特異性抗體在腫瘤之外的奇葩應(yīng)用

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