研究人員通過(guò)調(diào)查遺傳性癌癥為何對(duì)強(qiáng)大抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性,發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要的新通路,對(duì)于BRCA2突變型癌癥*耐藥性至關(guān)重要。在這項(xiàng)研究中,研究人員利用一種創(chuàng)新性全基因組RNA篩選技術(shù),確定為什么如此多的卵巢癌病例會(huì)對(duì)癌癥藥物*產(chǎn)生耐藥性。
研究人員說(shuō):“胚系BRCA1或BRCA2基因突變是zui常見(jiàn)的原因——導(dǎo)致超過(guò)百分之90的遺傳性乳腺癌和卵巢癌。BRCA1和BRCA2蛋白可促進(jìn)DNA修復(fù),作為其腫瘤抑制功能的一部分,所以BRCA1/2突變型癌癥zui初對(duì)靶定DNA的療法(如*)或抑制DNA修復(fù)途徑的療法(如PARP抑制劑)是敏感的。然而,這些療法的潛力是有限的,會(huì)產(chǎn)生*耐藥性。到目前為止,*已知的BRCA1 / 2突變型癌癥*耐藥機(jī)制,是恢復(fù)DNA修復(fù),這可以通過(guò)遺傳回復(fù)而發(fā)生,或者發(fā)生在53BP1損失所致的BRCA1突變細(xì)胞中。"
研究小組發(fā)現(xiàn),BRCA2突變型細(xì)胞的*耐藥性,也能獨(dú)立于DNA修復(fù)而實(shí)現(xiàn),通過(guò)一個(gè)核小體重塑因子CHD4的缺失。CHD4缺失,通過(guò)使BRCA2突變細(xì)胞能夠打開(kāi)一個(gè)被稱為“DNA損傷耐受"的通道,而降低*的毒性。有趣的是,這個(gè)開(kāi)關(guān)是BRCA2突變細(xì)胞所*的。通常,CHD4缺失類(lèi)似于BRCA2缺失,對(duì)*敏感,但是BRCA2突變細(xì)胞中的CHD4缺失,可增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)*以及PARP抑制劑的耐藥性。