介紹

嗎啉環(huán)在合成化學和藥物設(shè)計中具有極其重要的地位，因為它可以出現(xiàn)在許多生物活性化合物中。鎮(zhèn)痛藥酚達諾酮和右旋莫拉胺、抗高血壓藥阿莫洛爾、抗抑郁藥莫羅西汀和瑞波西汀、抗生素禾刂奈唑胺和氟那氟氵少星以及抗癌藥物吉菲替尼都是含有嗎啉部分的FDA批準藥物。使用嗎啉本身作為親核試劑是合成這些化合物的最重要技術(shù)之一。在本研究中，我們介紹了一種大規(guī)模的兩步串聯(lián)技術(shù)，用于通過嗎啉的N-芳基化和硝基還原來合成禾刂奈唑胺類似物的關(guān)鍵中間體，該反應(yīng)器系統(tǒng)方便地安裝在一個通風櫥內(nèi)。

儀器風險和評估

反應(yīng)在Phoenix II. Flow Reactor系統(tǒng)中進行，該系統(tǒng)配備了液體泵、背壓調(diào)節(jié)器，并且在還原步驟中使用H-Genie^® II作為氫氣源。該設(shè)置能夠執(zhí)行涉及液體或氣液混合物的高溫高壓反應(yīng)，并具有較高的通量速率。Phoenix II. Flow Reactor系統(tǒng)能夠達到最高450℃的溫度和最高200 bars的壓力（對于液體），或者100 bars的壓力（對于氣液混合物）。反應(yīng)器模塊可以配備用于均相反應(yīng)的盤管，或者裝載有各種催化劑的柱。Pressure Module™負責在系統(tǒng)中建立背壓，使得大多數(shù)有機溶劑可以在沒有沸騰或瞬間蒸發(fā)的危險下安全過熱。液體泵能夠在高達150 bars的壓力下產(chǎn)生穩(wěn)定的液體流量（對于10 mL/min泵為200 bars）。H-Genie^® II氫氣發(fā)生器具有最大1000 NmL/min的產(chǎn)生能力和最大100 bars的輸出壓力。臺式氫氣生成允許化學家避免使用氫氣瓶，因為它通過水電解按需產(chǎn)生氫氣，無需存儲大量氣體，與傳統(tǒng)鋼瓶相比具有固有的安全性。

實驗程序和結(jié)果討論
嗎啉的N-芳基化初步實驗

將80g (0.50mol) 2，4-二氟硝基苯(1)在100mL IPA中的溶液和96g (1.1mol ，2.2eq . )嗎啉(2)在100mL IPA中的溶液混合形成兩種溶液。

圖1.嗎啉(2)的N-芳基化反應(yīng)流反應(yīng)器設(shè)置

Phoenix™ II流動反應(yīng)器配備了16毫升不銹鋼環(huán)路和背壓調(diào)節(jié)器。表1總結(jié)了初步實驗中嘗試的參數(shù)組。

表1.N-芳基化反應(yīng)步驟的優(yōu)化實驗

在實驗1-6中，實驗2獲得了最佳結(jié)果，它具有最高的生產(chǎn)率和莞全轉(zhuǎn)化。為了微調(diào)最大吞吐量，我們進行了一項新的實驗，不使用溶劑。然而，在實驗的最初幾分鐘內(nèi)，由于嗎啉氫氟化物副產(chǎn)物的沉淀，我們在系統(tǒng)中遇到了堵塞。批量實驗表明，反應(yīng)混合物應(yīng)至少含有50 V/V% IPA以避免這種不利事件。由于這個值接近初步實驗中使用的濃度，我們嘗試將流量增加到4.7 mL/min（停留時間：3.4 min），從而實現(xiàn)全轉(zhuǎn)化和6.76 mmol/min的產(chǎn)量。

對上述7個實驗的LC-MS分析表明，在所有嘗試的條件下，反應(yīng)的區(qū)域選擇性相同。所需產(chǎn)物以88%的選擇性獲得，溶液中還含有5%的2- ( N -嗎啉基)區(qū)域異構(gòu)體( 3a )和7%的2，4-雙( N -嗎啉基)硝基苯( 3b ) 。該溶液無需純化即可轉(zhuǎn)移到下一步合成。

圖2.N-芳基化步驟后的粗產(chǎn)物的LC-MS色譜圖

圖3.硝基還原的流動反應(yīng)器設(shè)置

表2.硝基還原步驟的優(yōu)化實驗

在第1-2項實驗中，觀察到了起始材料3的莞全轉(zhuǎn)化，而在20 mL/min液體流速下的實驗的轉(zhuǎn)化率開始下降。嘗試更苛刻的反應(yīng)條件以提高高通量實驗的轉(zhuǎn)化率，結(jié)果在20 mL/min液體流速下轉(zhuǎn)化率達到98%。表2第5項被確定為具有最高通量和良好轉(zhuǎn)化率的最佳參數(shù)組。

還原步驟的選擇性通過LC-MS測量來確定（圖4）。在所有情況下，僅檢測到所需的胺產(chǎn)物（4、4a、4b），對應(yīng)于在前一合成步驟中觀察到的區(qū)域異構(gòu)體3、3a、3b。因此可以得出結(jié)論，硝基還原以接近定量轉(zhuǎn)化率和選擇性進行，不影響芳香環(huán)，不斷裂嗎啉部分中的C-N鍵，或檢測到任何部分還原的中間體，如N-羥基胺（在色譜圖中強度小于1%的任何3個區(qū)域異構(gòu)體的峰）。

圖4.還原步驟后的粗產(chǎn)物的LC-MS色譜圖

多步合成4的串聯(lián)反應(yīng)器系統(tǒng)設(shè)置

使用前兩個實驗的結(jié)果，我們將兩個反應(yīng)器系統(tǒng)合并為一個連續(xù)流動的串聯(lián)反應(yīng)器設(shè)置，以連續(xù)進行N-芳基化和硝基還原（圖5）。在第一步中，將兩個HPLC泵連接到T型混合器，然后連接到配備有16毫升不銹鋼環(huán)路的Phoenix II. Flow Reactor。這兩個泵輸送1:1的IPA和兩種起始材料的混合物。線圈的出口連接到T型混合器，該混合器負責使用第三臺HPLC泵將溶液稀釋至0.35 M，該泵輸送甲醇。然后將該溶液轉(zhuǎn)移到類似于硝基還原步驟描述的反應(yīng)器設(shè)置中：將稀釋后的混合物與來自H-Genie II的氫氣通過靜態(tài)氣液混合器合并，并進一步轉(zhuǎn)移到第二個Phoenix II. Flow Reactor中，配備有1“ MMS柱和背壓調(diào)節(jié)器。調(diào)整泵的流量，使嗎啉（1）相對于2,4-二氟硝基苯（2）具有2.2當量的過量，然后用甲醇稀釋至0.35M。

所有液體路徑的組合流量（前兩個泵組合的4.7毫升/分鐘，然后用第三臺泵以15.3毫升/分鐘稀釋）得到20毫升/分鐘的總流量，相當于理論產(chǎn)量為7毫摩爾/分鐘。N-芳基化步驟在100°C下進行，而對于硝基還原，反應(yīng)器區(qū)域加熱至50℃。壓力模塊™設(shè)置為35 bars，這是第二步合成的最佳值。實驗連續(xù)運行了14小時（兩天內(nèi)的兩個7小時時間段），每小時制備一次LC-MS樣品。該分析表明，系統(tǒng)保持莞全轉(zhuǎn)化12小時，之后催化劑開始失活，并且在色譜圖中開始出現(xiàn)少量嗎啉取代的硝基化合物（圖6）。因此，我們得出結(jié)論，為了更換或重新激活催化劑柱，反應(yīng)應(yīng)在12小時后停止。

圖6.從反應(yīng)混合物中取出的12/13/14小時后的LC-MS段

收集少量產(chǎn)物，蒸發(fā)溶劑并通過柱色譜法（己烷：EtOAc=5:1）純化粗混合物，得到81%的所需純產(chǎn)物4的總收率（兩步合并）。使用理論產(chǎn)量7 mmol/min，可以得出結(jié)論，81%的分離產(chǎn)率相當于5.67 mmol/min的實際產(chǎn)物產(chǎn)量。由于催化劑柱需要在12小時后更換或激活，我們計算了一整天三個8小時班次能夠生產(chǎn)產(chǎn)物22小時，相當于約7.5摩爾或約1.47千克/天的產(chǎn)物產(chǎn)量。

總結(jié)和結(jié)論

通過使用方便地安裝在標準通風櫥中的串聯(lián)連續(xù)流動反應(yīng)器設(shè)置，證明了一種有效和安全的兩步驟合成方法，用于制備Linezolid類似物關(guān)鍵中間體4。這兩個步驟的反應(yīng)都具有定量轉(zhuǎn)化率和高選擇性，導致所需產(chǎn)物的81％分離產(chǎn)率和1.47 kg/天的產(chǎn)量。

圖7. 總結(jié)反應(yīng)方案和結(jié)果

參考文獻