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文章題目：A gene desert required for regulatory control of pleiotropic Shox2 expression and embryonic survival

發(fā)表時間：2024.10.10

發(fā)表平臺：Nature Communications

影響因子：IF 14.7 Q1
DOI: 10.1038/s41467-024-53009-7

研究背景

Shox2基因是一個重要的轉錄因子，在多個組織和器官的發(fā)育中起著關鍵作用。特別是在顱面、顱神經(jīng)、中/后腦和肢體等區(qū)域的發(fā)育中，Shox2基因的表達和調(diào)控至關重要。此外，Shox2基因還與一些先天性異常疾病，如LWD（一種未明確指出的疾病名稱）和Turner綜合征（涉及顱面異常的疾?。┯嘘P。因此，深入研究Shox2基因的調(diào)控機制，特別是其增強子的活性和調(diào)控，對于理解這些發(fā)育過程和疾病機制具有重要意義。

基因沙漠，指大于500 KB的無基因染色體片段。在人類基因組中，約四分之一的區(qū)域是由基因沙漠組成，這些區(qū)域缺乏基因，卻常與發(fā)育基因相鄰，可能對這些基因的調(diào)控發(fā)揮重要作用。盡管基因沙漠在人類基因組中占據(jù)重要位置，但基因沙漠區(qū)域較大，確定其中的調(diào)控功能非常具有挑戰(zhàn)。本文中作者研究了位于小鼠Shox2基因兩側的基因沙漠，揭示了其在胚胎發(fā)育過程中的關鍵作用，特別是對Shox2基因的表達調(diào)控以及對肢體、顱面和心臟發(fā)育的影響。

研究結果

基因沙漠增強子重現(xiàn)Shox2的表型: 通過ChromHMM預測和LacZ報告基因驗證，研究人員確定了基因沙漠中超過15個與Shox2表達模式重疊的增強子，這些增強子分布在肢體、顱面部、神經(jīng)和心臟細胞中。

基因沙漠塑造了具有組織特異性特征的染色質(zhì)環(huán)：Hi-C分析顯示，Shox2基因沙漠形成了一個染色質(zhì)環(huán)，該環(huán)包含兩個亞域：上游域（U-dom）和下游域（D-dom）。D-dom包含大多數(shù)已知的增強子，并具有心臟特異性高密度接觸域（HCD），可能對心臟細胞中的Shox2表達具有抑制作用。

基因沙漠控制Shox2的多效性劑量和胚胎存活：基因沙漠的刪除導致胚胎死亡，部分原因是心臟竇房結（SV）中Shox2表達減少。這種減少是由于基因沙漠中一個遠端增強子的丟失。

基因沙漠增強子結構確保心臟Shox2表達的穩(wěn)健性：通過ATAC-seq和ChIP-seq分析，研究人員鑒定了一個位于VS-250基因沙漠區(qū)間內(nèi)的Shox2心臟增強子（+325）。該增強子與心臟特異性轉錄因子TBX5相互作用，并維持心臟中Shox2的高水平表達。

基因沙漠的功能性： 基因沙漠的功能性研究強調(diào)了非編碼基因組在先天性異常機制理解中的重要性，并為理解Shox2基因沙漠在顱面部、神經(jīng)和肢體發(fā)育中的作用提供了新的見解。

本文通過對Shox2基因沙漠的系統(tǒng)研究，揭示了其作為動態(tài)增強子樞紐，通過組織特異性增強子的模塊化排列和協(xié)同作用，調(diào)控Shox2基因的多效性表達，從而影響胚胎發(fā)育的多個過程。這一研究成果不僅加深了我們對基因沙漠調(diào)控基因表達機制的理解，也為進一步研究先天性異常的發(fā)病機制提供了重要的理論依據(jù)。未來的研究可進一步探索基因沙漠中增強子與其他調(diào)控元件的相互作用，以及其在進化過程中的變化和功能適應性。