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體外釋放試驗(yàn)(IVRT)在產(chǎn)品開發(fā)以及納米乳劑、懸浮劑、多囊脂質(zhì)體和微球等復(fù)雜藥物產(chǎn)品的監(jiān)管評(píng)估中日益受到關(guān)注和重視，因?yàn)?IVRT 提供了有關(guān)藥物產(chǎn)品的質(zhì)量和性能的關(guān)鍵信息理想的 IRT 方法應(yīng)能將藥物產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CaAs)的變化與藥物的釋放特性直接聯(lián)系起來，從而提供寶貴的信息，確保批次與批次之間的質(zhì)量一致性，促進(jìn)對(duì)批準(zhǔn)后變化的評(píng)估，并協(xié)助進(jìn)行產(chǎn)品比較，以支持生物等效性的確定。

IVRT 是文獻(xiàn)中列出的表征外用半固體制劑的方法之一。該測(cè)試并不一定與體內(nèi)性能或生物利用度相關(guān)聯(lián)；但它能讓人深入了解產(chǎn)品性能以及因制劑特性而導(dǎo)致的產(chǎn)品性能變化。

圖1. IVRT儀器-Teledyne Hanson Phoenix 干熱擴(kuò)散測(cè)試系統(tǒng)和干熱擴(kuò)散池

圖2. IVRT儀器的各個(gè)部分

對(duì)藥物的物理和化學(xué)特性進(jìn)行了制表和評(píng)估。IVRP 在評(píng)估任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量和性能的批準(zhǔn)后工藝變更方面發(fā)揮著非常重要的作用。浸泡池系統(tǒng)的自動(dòng)化相對(duì)較容易。在這項(xiàng)研究中，我們開發(fā)了一種方法，它甚至可以檢測(cè)配方和生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的微小變化，并驗(yàn)證了該方法的準(zhǔn)確性、可重復(fù)性和選擇性。在方法開發(fā)過程中，考慮并優(yōu)化了以下步驟，以供進(jìn)一步研究。

IVRT 方法是為檢測(cè)不同批次之間的差異而開發(fā)的，但如果產(chǎn)品發(fā)生任何可能影響性能的變化，IVRT 方法都能充分顯示出來。

a.受體介質(zhì)的選擇

b.膜的選擇

c.選擇取樣時(shí)間點(diǎn)和重復(fù)介質(zhì)實(shí)驗(yàn)

d.測(cè)試與參考

A. 受體介質(zhì)的選擇

如同行文獻(xiàn)所述，"可使用適當(dāng)?shù)氖荏w介質(zhì)，如水溶性藥物的水緩沖液或稀釋水溶性藥物的水醇介質(zhì)”。因此，在確定基本檢測(cè)方法后，方法開發(fā)的首要任務(wù)是測(cè)量原料藥在幾種溶劑中的溶解度，從磷酸鹽緩沖溶液(PBS)等水溶液到異丙醇/PBS-50/50(v/v)等水醇溶液。目的是找出能在 IVRT 接收容器中提供沉降條件的溶劑。當(dāng)受體介質(zhì)具有相對(duì)"較高的溶解或帶走藥物的能力"，且受體介質(zhì)"在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)超過 cs(藥物在釋放基質(zhì)中的溶解度)的 10%"時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)沉降條件。通常會(huì)選擇三種介質(zhì)(包括水基和水醇基溶劑)進(jìn)行進(jìn)一步的NRT評(píng)估。至少必須保持沉降條件，受體溶液必須能夠容納超過最后一個(gè)取樣點(diǎn)釋放的物質(zhì)量。理想情況下，受體溶液應(yīng)能溶解 10 倍于測(cè)試期間釋放量的物質(zhì)。例如，如果測(cè)試結(jié)束時(shí)釋放了 2 毫克產(chǎn)品，那么樣品池中的受體介質(zhì)至少應(yīng)能容納 2.1 毫克。受體介質(zhì)最好能溶解 20 毫克。可使用的典型溶劑有乙腈、乙醇、甲醇和異丙醇與水混合。典型比例不應(yīng)超過 80/20。應(yīng)根據(jù)原料藥的溶解度和化學(xué)性質(zhì)選擇溶劑。

使用不同介質(zhì)進(jìn)行溶解度分析：

表1. 溶解度研究結(jié)果

可接受的沉降條件是指實(shí)驗(yàn)期間受體介質(zhì)中活性物質(zhì)的最大濃度不超過其在受體介質(zhì)中最大溶解度的 30%。沉降條件通常發(fā)生在介質(zhì)體積至少是飽和體積 3-10 倍的情況下。為實(shí)現(xiàn)線性釋放并檢查至少 70%的活性物質(zhì)釋放情況，我們使用不同的介質(zhì)進(jìn)行了進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。在受體介質(zhì) pH 值為 7.4 的磷酸鹽緩沖鹽水中觀察到了最大溶解度:乙醇(60:40)。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，均按照歐盟標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到了沉降條件。

B. 膜的選擇

膜應(yīng)確保產(chǎn)品和受體介質(zhì)保持分離，以便確保測(cè)試配方在整個(gè)測(cè)試期間保持不變。膜不應(yīng)限制活性物質(zhì)的釋放速度。膜應(yīng)與藥物產(chǎn)品配方兼容，不會(huì)與活性物質(zhì)結(jié)合。膜有多種選擇，包括最近切除的組織、組織結(jié)構(gòu)、尸體組織和合成膜。影響選擇適當(dāng)膜的因素包括與測(cè)試材料的兼容性、可用性、可重復(fù)性、成本，以及重要的實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)本身。合成膜在孔徑、厚度和親水性方面的變化是可控的。由于許多半固體產(chǎn)品的主要成分是水，因此通常使用親水性/親水性合成膜。在膜篩選過程中，通常會(huì)評(píng)估三種具有相同孔徑的聚合膜。常用的膜有 Tuffryn Supor®(聚砜)、纖維素、Acetate Plus®(醋酸纖維素)、尼龍、聚四氟乙烯和聚碳酸酯。使用兩張含 100% 樣品的濾膜進(jìn)行濾膜選擇。0.45 微米的聚碳酸酯 Nuclepore 膜過濾器和 0.45 微米的尼龍膜過濾器被用于開發(fā)研究，兩種膜獲得的結(jié)果幾乎相似。根據(jù)膜的可用性，進(jìn)一步研究使用了0.45µ 尼龍膜過濾器。

C. 選擇取樣時(shí)間和重復(fù)介質(zhì)實(shí)驗(yàn)

為確保藥物的最大釋放量，在 30 分鐘到 6 小時(shí)的不同時(shí)間間隔內(nèi)采集樣品，采集條件如下。

發(fā)現(xiàn) RSD% 和回歸均在接受標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。所有樣本單元的斜率都在接受標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。6 小時(shí)后的釋放時(shí)間點(diǎn)達(dá)到飽和。為避免受體介質(zhì)蒸發(fā)，所有的細(xì)胞培養(yǎng)皿都被封蓋。觀察到的結(jié)果顯示所研究的時(shí)間點(diǎn)也是線性的，并且釋放情況良好，結(jié)果如下。

圖3. 藥物釋放曲線

根據(jù)上述結(jié)果，所有單元的 RSD%、回歸和斜率都在接受標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)。

D. 測(cè)試與參考

所開發(fā)的方法用于比較試驗(yàn)產(chǎn)品和參照產(chǎn)品在以下條件下的釋放曲線，以顯示制劑等效性。

該產(chǎn)品是為歐洲市場(chǎng)開發(fā)的。因此，采用了 EMA 準(zhǔn)則來驗(yàn)證結(jié)果。根據(jù) EMA 關(guān)于外用產(chǎn)品的質(zhì)量和等效性的指南草案，測(cè)試產(chǎn)品和參照產(chǎn)品平均值比值的 90% 置信區(qū)間應(yīng)在 90-111% 的接受區(qū)間內(nèi)。上述結(jié)果符合接受區(qū)間，因此得出結(jié)論，試驗(yàn)產(chǎn)品和參照產(chǎn)品是等效的。

方法驗(yàn)證

驗(yàn)證的目的是證明所使用的測(cè)試方法適合其預(yù)期目的，并建立文件證據(jù)，高度保證該方法在整個(gè)過程中產(chǎn)生一致和同步的結(jié)果，并符合預(yù)定的質(zhì)量屬性。該方法針對(duì)以下參數(shù)進(jìn)行了驗(yàn)證。選擇性(空白和安慰劑干擾)、特異性、線性、精密度和準(zhǔn)確度、回收率、膜惰性、中間精密度和劑量鑒別。

IVRT 方法驗(yàn)證研究摘要

IVRT 是一種評(píng)估半固體藥物釋放的有效方法。IVRT 可作為產(chǎn)品開發(fā)過程中的一種方法，也可在貨架期研究期間評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量，或作為批次放行的質(zhì)量控制測(cè)試。它是將測(cè)試產(chǎn)品（仿制藥）與參比產(chǎn)品（參比上市藥物）進(jìn)行比較以發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品等效性的絕亻圭體外工具。Recipharm 已根據(jù)監(jiān)管要求開發(fā)并驗(yàn)證了 IVRT 方法。作為一家全球性的 CDMO，Recipharm 能夠?yàn)椴煌貐^(qū)的客戶提供產(chǎn)品開發(fā)、分析方法開發(fā)和驗(yàn)證活動(dòng)方面的支持。Phoenix RDS VDC 系統(tǒng)提供了令人滿意的結(jié)果，符合監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)于 Recipharm

Recipharm 是一家令頁(yè)先的合同研發(fā)和生產(chǎn)組織(CDMO)，總部位于瑞典斯德哥爾摩。我們?cè)诜▏?guó)、德國(guó)、印度、以色列、意大利、葡萄牙、西班牙、瑞典、英國(guó)和美國(guó)都設(shè)有研發(fā)和生產(chǎn)設(shè)施，并在不斷發(fā)展和擴(kuò)大我們?yōu)榭蛻籼峁┑姆?wù)。我們擁有約 9000 名員工，專注于為制藥公司提供荃方位的服務(wù)支持，將產(chǎn)品從早期開發(fā)一直推向商業(yè)化生產(chǎn)。25 年來，我們?cè)谡麄€(gè)產(chǎn)品生命周期為客戶提供服務(wù)，一次又一次地為客戶提供制藥專業(yè)知識(shí)并管理復(fù)雜性。盡管我們的業(yè)務(wù)遍布全球，但我們一如既往地開展業(yè)務(wù)，并繼續(xù)以客戶的需求為中心，提供物有所值的服務(wù)。這就是 Recipharm 的方式。