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包裝系統(tǒng)密封性，又稱容器密封完整性，是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質(zhì)進(jìn)入，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。包裝系統(tǒng)密封性檢查，或稱為容器密封完整性檢查，是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物檢測方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。

注射劑包裝系統(tǒng)的泄漏類型主要包括：1）微生物的侵入；2）藥品逸出或外部液體/固體的侵入；3）頂空氣體含量改變，例如，頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進(jìn)入。

密封性檢查方法優(yōu)選能檢測出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進(jìn)行驗(yàn)證。如方法靈敏度無法達(dá)到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進(jìn)行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進(jìn)行比較研究。微生物挑戰(zhàn)法建立時需關(guān)注微生物的種類、菌液濃度、培養(yǎng)基種類和暴露時間等。

確定包裝系統(tǒng)的最大允許泄漏限度通?；诳茖W(xué)和風(fēng)險，應(yīng)綜合考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境。有研究表明，剛性包裝上直徑約為0.1μm的孔隙，液體泄漏的風(fēng)險很小；而直徑約為0.3μm的孔隙存在微生物侵入的風(fēng)險。對于無需維持頂空氣體的剛性包裝，可采用6×10^-6mbar·L/s的最大允許泄漏限度值，相當(dāng)于直徑介于0.1~0.3μm的孔隙，選擇這個保守的最大允許泄漏限度可確保較低風(fēng)險的微生物侵入或液體泄漏，可不進(jìn)行用于表征漏洞尺寸的額外的微生物或液體侵入挑戰(zhàn)研究。

密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考：

^a參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則給出了氣體泄漏率和相對應(yīng)的泄漏孔徑尺寸的數(shù)據(jù)，對應(yīng)關(guān)系在理論上是大致相當(dāng)，而非絕對。具體數(shù)值會隨產(chǎn)品包裝、檢測儀器、檢測方法參數(shù)和測試樣品制備等不同而變化。

氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關(guān)系

LEAK-M 真空衰減法微泄露密封性測試儀

測試原理

主機(jī)連接一個真空衰減腔，將試樣放入此測試腔內(nèi)抽真空，試樣內(nèi)外有壓差，氣體通過漏孔進(jìn)入真空衰減腔和主機(jī)，主機(jī)利用壓力傳感器和差壓傳感器監(jiān)測測試腔內(nèi)的真空度變化，通過真空度變化量來判斷試樣是否合格。

LEAK-02 微生物挑戰(zhàn)法密封性試驗(yàn)儀

■測試原理 

   微生物挑戰(zhàn)法，又叫微生物侵入試驗(yàn)法，是一種較為常見的密封完整性測試方法，通常與模擬灌裝同時進(jìn)行。通過按照模擬灌裝驗(yàn)證方案進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝，然后進(jìn)行壓塞軋蓋后，目檢合格，經(jīng)已驗(yàn)證的滅菌柜滅菌后，將容器密封面浸入到高濃度的菌液中，使樣品容器內(nèi)的培養(yǎng)基充分接觸封口內(nèi)表面，樣品的頸部及封口的外表面應(yīng)浸泡在菌懸液中，浸泡一定時間后取出，定期培養(yǎng)后檢查是否有微生物侵入，以確定容器密封系統(tǒng)的完整性。同時，需要做陽性對照試驗(yàn)，確認(rèn)培養(yǎng)基的促生長能力。