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正是因為固相多肽合成如此“好用",自1920年多肽藥物胰島素問世以來,多肽藥物就重塑了在現(xiàn)代制藥領(lǐng)域的地位。在過去的20多年里,將近有近超過60種多肽類藥物獲得批準(zhǔn)。根據(jù)一項多肽行業(yè)的數(shù)據(jù)分析,2016年至2024年多肽治療的年增長率將達(dá)到9.1%。多肽行業(yè)的發(fā)展,除了固相多肽合成技術(shù)的進(jìn)步之外,現(xiàn)實的需求也很強勁,比如代謝疾病和癌癥發(fā)病率持續(xù)增加,需要更多多肽藥物來進(jìn)行治療。當(dāng)然,需求大,自然來錢多,治療代謝性疾病的多肽類藥物,例如(Victoza)和類胰高血糖素肽1(GLP-1)每年至少有20億美元的銷售額[1]。
多肽藥物制備二三事
也正是因為固相多肽合成如此“好用",自1920年多肽藥物胰島素問世以來,多肽藥物就重塑了在現(xiàn)代制藥領(lǐng)域的地位。在過去的20多年里,將近有近超過60種多肽類藥物獲得批準(zhǔn)。根據(jù)一項多肽行業(yè)的數(shù)據(jù)分析,2016年至2024年多肽治療的年增長率將達(dá)到9.1%。多肽行業(yè)的發(fā)展,除了固相多肽合成技術(shù)的進(jìn)步之外,現(xiàn)實的需求也很強勁,比如代謝疾病和癌癥發(fā)病率持續(xù)增加,需要更多多肽藥物來進(jìn)行治療。當(dāng)然,需求大,自然來錢多,治療代謝性疾病的多肽類藥物,例如(Victoza)和類胰高血糖素肽1(GLP-1)每年至少有20億美元的銷售額[1]。
多肽藥物制備二三事
圖2 二肽雜質(zhì)
Fmoc-Arg(Pbf)-OH受到低至0.1%的乙酸污染,就相當(dāng)于1mol%的乙酸污染。但如果考慮到通常試劑用量會超出5倍,而高反應(yīng)活性乙酸會先于氨基酸與肽段結(jié)合,則每次循環(huán)會造成高達(dá)5%的鏈終止。如果合成的多肽含有3%的殘基,則意味著15%的鏈會終止。
圖4 乙酸對合成多肽的影響
圖5 含有乙酸合成多肽的HPLC譜圖
多肽批次間差異
談完原料,可以說說多肽了。
序列相同的多肽,不同批次間存在差異,這個無法避免。序列不同的多肽,本身的性質(zhì)也有差異,比如聚集 – 疏水性多肽的濃度越高,聚集也越高,活性主要取決于聚集形態(tài)下的活性。
此外,穩(wěn)定性也很重要。多肽在儲存過程中會有化學(xué)轉(zhuǎn)變。比如含有Asp-Gly的多肽導(dǎo)致形成iso-Asp,多肽中的Cys通過形成二硫鍵而交聯(lián)以及Met氧化成亞砜和焦形成。這些雜質(zhì)有可能帶有細(xì)胞毒性,比如二硫蘇糖醇(DTT)。
除了純度之外,多肽的穩(wěn)定性跟儲存有關(guān),凍干狀態(tài)常比溶液更穩(wěn)定;再一個影響穩(wěn)定性的因素就是氨基酸組成和序列,所謂sequence depends!
下面是幾個典型的組成和序列導(dǎo)致的穩(wěn)定性降低。
氧化:Cys (C)和Met (M)殘基是發(fā)生可逆氧化的主要氨基酸。殘基發(fā)生氧化后形成亞砜和/或砜,很難逆轉(zhuǎn)。
二酮和焦形成:二酮形成通常發(fā)生在(G)位于N末端第3位點時,Pro (P)或Gly (G)位于第1或第2位點時更易發(fā)生。如果Gln (Q)位于序列的N末端位點,則焦形成幾乎是不可避免的。這種轉(zhuǎn)變也可能發(fā)生在N末端位點含有Asn (N)的多肽序列中,但可能性較小。
歸根到底,想要高質(zhì)量的多肽產(chǎn)品,就一定需要高品質(zhì)的原料和試劑。
END
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