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　　摘要：本文以南方某制藥工程為實(shí)例介紹當(dāng)代制藥發(fā)酵過(guò)程中工藝特點(diǎn)、參數(shù)檢測(cè)及控制方法。該工程采用DCS控制系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)溫度、壓力、溶解氧、PH值、流量等自動(dòng)控制，并采用歷史數(shù)據(jù)記錄實(shí)現(xiàn)了歷史報(bào)表查詢、歷史曲線查詢等記錄，為事故追源提供了可靠的依據(jù)。
　　　　
　　1、前言：
　　
　　利用微生物生長(zhǎng)過(guò)程中的二次代謝作用以制取醫(yī)藥工業(yè)中的抗生素則是人類(lèi)運(yùn)用生化技術(shù)的一大創(chuàng)造。工業(yè)生產(chǎn)時(shí)這一新陳代謝過(guò)程在發(fā)酵罐內(nèi)完成。深入研究發(fā)酵過(guò)程將為生化反應(yīng)——發(fā)酵罐的設(shè)計(jì)、操作和控制奠定基礎(chǔ)。因此，它是提高生化工程水平的重要內(nèi)容之一；生化反應(yīng)是生化技術(shù)中的難點(diǎn)所在，在研究和實(shí)際應(yīng)用時(shí)既需要微生物技術(shù)也需要借用化工技術(shù)以及近代測(cè)量技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)和控制技術(shù)于一體。微生物發(fā)酵過(guò)程是個(gè)極其復(fù)雜的生化反應(yīng)過(guò)程，對(duì)于發(fā)酵罐的操作，以前人們是憑借實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行的，由于缺乏發(fā)酵過(guò)程參數(shù)的測(cè)量監(jiān)視和控制系統(tǒng)，使得發(fā)酵產(chǎn)品成本高、操作費(fèi)用大、產(chǎn)品在市場(chǎng)上缺乏競(jìng)爭(zhēng)力，為此，需要對(duì)發(fā)酵罐實(shí)行優(yōu)化操作和控制。尤其隨著計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)各項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展，集散控制系統(tǒng)在醫(yī)藥行業(yè)應(yīng)用越來(lái)越廣泛，本文主要介紹如何利用集散控制系統(tǒng)來(lái)優(yōu)化制藥的控制方案。　　
　　2、發(fā)酵過(guò)程中的工藝及其特點(diǎn)
　　
　　一般的耗氧型發(fā)酵罐系統(tǒng)如1圖所示，其中要測(cè)量的參數(shù)可以分為物理參數(shù)、化學(xué)參數(shù)以及生物參數(shù)。
　　
　　2.1發(fā)酵過(guò)程物理參數(shù)
　　
　　通常有發(fā)酵罐溫度（T）、發(fā)酵罐壓力（P）、發(fā)酵液體積（V）、空氣流量（FA）、冷卻水進(jìn)出口溫度（T1¬和T¬2）和流量（FW）攪拌馬達(dá)轉(zhuǎn)速（RMP）、攪拌馬達(dá)電流（I）、泡沫高度（H）等，這些物理參數(shù)根據(jù)不同種類(lèi)的發(fā)酵要求，都可以選擇性的選取有關(guān)測(cè)量?jī)x表來(lái)實(shí)現(xiàn)自動(dòng)測(cè)量。
　　
　　2.2發(fā)酵過(guò)程化學(xué)參數(shù):
　　
　　發(fā)酵過(guò)程典型的化學(xué)參數(shù)有PH值（PH）和溶解氧濃度（DO），這兩個(gè)參數(shù)對(duì)于微生物的生長(zhǎng)，代謝產(chǎn)物的形成極為重要。
　　
　　2.3發(fā)酵過(guò)程生物參數(shù):
　　
　　生物參數(shù)通常包括生物質(zhì)呼吸代謝參數(shù)、生物質(zhì)濃度、代謝產(chǎn)物濃度、底物濃度以及生物比生長(zhǎng)速率、底物消耗速率和產(chǎn)物形成速率等。關(guān)于生物參數(shù)，無(wú)論在國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，在工業(yè)生產(chǎn)中實(shí)時(shí)在線的測(cè)量?jī)x表都還很少。正是由于這些原因，使得微生物發(fā)酵過(guò)程的控制比一般的工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程難度更大。
　　
　　3、發(fā)酵過(guò)程的控制
　　
　　隨著生物工業(yè)技術(shù)的迅速發(fā)展，其生產(chǎn)設(shè)備和規(guī)模不斷擴(kuò)大，生產(chǎn)過(guò)程的強(qiáng)化，對(duì)自動(dòng)控制技術(shù)的要求越來(lái)越迫切，對(duì)生化過(guò)程實(shí)行優(yōu)化控制，可穩(wěn)定生產(chǎn)，提高得率，降低消耗，增加效益。然而，微生物發(fā)酵過(guò)程，不同于一般的過(guò)程工業(yè)，由于它涉及生命體的生長(zhǎng)繁殖過(guò)程，機(jī)理十分復(fù)雜，而且在發(fā)酵過(guò)程中經(jīng)常出現(xiàn)各種不可預(yù)測(cè)的振蕩現(xiàn)象，這給發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化控制帶來(lái)極大的困難。
　　
　　3.1發(fā)酵罐溫度常規(guī)控制
　　
　　對(duì)于特定的微生物，它都有一個(gè)zui適宜的生長(zhǎng)溫度。如果從生物酶動(dòng)力學(xué)方面來(lái)考慮，酶的*活力對(duì)應(yīng)著的溫度。因此，微生物發(fā)酵過(guò)程發(fā)酵溫度的控制是一個(gè)很重要的微生物生長(zhǎng)環(huán)境參數(shù)，必須嚴(yán)格的加以控制。影響發(fā)酵溫度的主要因素有微生物發(fā)酵熱、電機(jī)攪拌熱、冷卻水本身的溫度。
　　
　　對(duì)于小型的發(fā)酵罐溫度控制系統(tǒng)是以發(fā)酵罐溫度為被控參數(shù)，冷卻水流量為控制參數(shù)的單回路控制方案，對(duì)于大型的發(fā)酵罐系統(tǒng)，則采用發(fā)酵罐溫度為主回路，以冷卻水系統(tǒng)為副回路的串級(jí)控制或前饋-反饋控制方案。
　　
　?。ㄒ唬﹩位芈稰ID控制
　　
　　在進(jìn)水溫度比較穩(wěn)定的情況下，發(fā)酵反應(yīng)罐的溫度常采用單回路的PID控制。在實(shí)際過(guò)程中工業(yè)發(fā)酵過(guò)程溫度控制，由于冷卻水（或溫水）溫度地變化，將會(huì)影響發(fā)酵溫度控制品質(zhì)，這個(gè)影響作用過(guò)程是先使夾套溫度變化，然后使發(fā)酵罐的溫度變化，只有這時(shí)，控制器才感受到溫差的出現(xiàn)，從而驅(qū)動(dòng)調(diào)節(jié)閥。很明顯，從干擾開(kāi)始到調(diào)節(jié)閥動(dòng)作，要經(jīng)過(guò)較大的滯后，要克服這些滯后作用，可以采用串級(jí)調(diào)節(jié)。
　　
　　（二）串級(jí)控制
　　
　　將T1、T2測(cè)量出來(lái)的信號(hào)組成一個(gè)控制系統(tǒng)，將TC1的輸出作為T(mén)C2控制器的給定值，便組成一個(gè)串級(jí)控制系統(tǒng)。與單回路控制相比，串級(jí)控制有以下特點(diǎn)：
　　
　?。?）當(dāng)由于一些外界的原因，夾套溫度發(fā)生波動(dòng)時(shí)，TC2的作用將使這種波動(dòng)在還未影響到T1時(shí)就被提前克服，故有利于保證T1的控制品質(zhì)。并可顯著改善發(fā)酵罐的控制特性，使等效對(duì)象滯后減小。
　　
　　（2）可兼顧兩個(gè)參數(shù)，實(shí)現(xiàn)“均勻控制：當(dāng)主控制器TC1的比例度選得較寬時(shí)，其輸出變化較小。由于它是作為副控制器TC2的給定值，因此使得副參數(shù)變化也較小，比較平穩(wěn)，這樣就可以使主副兩個(gè)參數(shù)都能保持在一定范圍內(nèi)平緩波動(dòng)，以滿足工藝過(guò)程的要求。
　　
　?。?）可消除調(diào)節(jié)閥等非線性特性的影響：由于調(diào)節(jié)閥和一部分對(duì)象（副控制對(duì)象）被包含于副回路之內(nèi)，調(diào)節(jié)閥的非線性影響在副環(huán)中便被消除。
　　
　　（三）前饋-反饋控制
　　
　　將冷卻水溫度這一擾動(dòng)信號(hào)于TC1控制器的輸出信號(hào)一起作用于調(diào)節(jié)閥，便形成前饋-反饋控制，這樣，對(duì)于冷卻水溫度的變化這一干擾便能快速的作用于調(diào)節(jié)閥門(mén)，使調(diào)節(jié)閥也作相應(yīng)的調(diào)整從而及時(shí)消除這一干擾，但需要注意的是前饋補(bǔ)償器需要有準(zhǔn)確的數(shù)學(xué)模型作為基礎(chǔ)。
　　
　　3.2發(fā)酵罐壓力常規(guī)控制
　　
　　發(fā)酵罐操作壓力的變化，將會(huì)引起氧在發(fā)酵液中的分壓改變，也就是說(shuō)影響著溶解氧濃度的變化。另外，為了使發(fā)酵物不被細(xì)菌感染，需要對(duì)通入的壓縮氣體進(jìn)行過(guò)濾消毒，并保證發(fā)酵罐內(nèi)呈現(xiàn)正壓，以免外部未經(jīng)處理的空氣等的進(jìn)入。影響發(fā)酵罐的壓力主要是供給的消毒空氣的壓力變化，通常控制發(fā)酵罐的壓力是通過(guò)調(diào)節(jié)排出氣體的量來(lái)控制。一般采用單回路控制即可，對(duì)于發(fā)酵罐內(nèi)壓力變化對(duì)溶解氧濃度的影響，則由溶解氧濃度調(diào)節(jié)回路來(lái)處理，當(dāng)然，溶解氧濃度的調(diào)節(jié)將考慮罐內(nèi)壓力對(duì)其的影響。
　　
　　3.3發(fā)酵過(guò)程中的PH值控制
　　
　　PH是微生物生長(zhǎng)的另一個(gè)重要環(huán)境參數(shù)。在發(fā)酵過(guò)程中，必須嚴(yán)格加以控制，否則會(huì)嚴(yán)重影響微生物代謝的進(jìn)行和代謝產(chǎn)物的合成。在工業(yè)生產(chǎn)上，若發(fā)酵液PH值偏低、氨氮也偏低的時(shí)候，則通過(guò)加氨水等方法使其PH值回升；如果PH值偏高而氨氮偏低，可以補(bǔ)入硫酸銨或氯化銨；若PH值和氨氮都偏高，在發(fā)酵前期，可適當(dāng)增加糖的補(bǔ)加量來(lái)調(diào)整。一般沒(méi)有其它的控制手段。因此在PH值控制中必須嚴(yán)格控制好調(diào)整液的加入量，不能過(guò)量,如圖2所示，PH值的控制常由PH測(cè)量電極和變送器、PH控制器、空氣開(kāi)關(guān)和氣動(dòng)開(kāi)關(guān)閥組成。　　
　　氨水可以通過(guò)噴淋頭加入發(fā)酵罐，當(dāng)然是通過(guò)空氣管道與空氣一起送入發(fā)酵罐，這樣便使氨水充分散發(fā)于發(fā)酵液中，不會(huì)造成局部區(qū)域的PH值的偏高或偏低。為避免一般調(diào)節(jié)閥有泄漏量的缺陷，在PH控制中，所使用的閥門(mén)常用開(kāi)關(guān)閥?？刂破鞲鶕?jù)PH偏差信號(hào)計(jì)算出開(kāi)關(guān)閥門(mén)開(kāi)關(guān)周期和開(kāi)與關(guān)的時(shí)間長(zhǎng)短，來(lái)控制加入調(diào)整液（如氨水）的量，從而達(dá)到控制PH值的目的。當(dāng)然，由于PH值的嚴(yán)重非線性特性，使得控制器在PH值為7（中性點(diǎn)）附近和遠(yuǎn)離中性點(diǎn)的控制方法和整定參數(shù)不盡相同。因此這里的控制器是綜合考慮PH值的非線性特性和閥門(mén)調(diào)節(jié)特性的復(fù)雜的控制器，簡(jiǎn)單的PID調(diào)節(jié)器是不能完成要求的。另外，與開(kāi)關(guān)閥門(mén)相對(duì)應(yīng)，控制器的輸出也為開(kāi)關(guān)信號(hào)。在PH值的控制過(guò)程中，首先要在控制方法上確保閥門(mén)動(dòng)作的頻率在可接受的范圍內(nèi)盡可能的小，以盡可能的延長(zhǎng)閥門(mén)的使用壽命。另一方面，閥門(mén)在整個(gè)調(diào)節(jié)控制回路中是zui易出故障的環(huán)節(jié)是一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)，當(dāng)閥門(mén)出現(xiàn)故障時(shí)，有可能將氨水直接泄漏到發(fā)酵罐中，因此，嚴(yán)格而獨(dú)立并具有冗余配置的PH值報(bào)警系統(tǒng)是必須的，有一個(gè)緊急事件處理系統(tǒng)。
　　
　　3.4發(fā)酵過(guò)程中的溶解氧濃度控制
　　
　　在耗氧型發(fā)酵過(guò)程中，氧是作為微生物生長(zhǎng)必須的原料，若供氧不足，將會(huì)抑制微生物的生長(zhǎng)和代謝的進(jìn)行。為此在發(fā)酵過(guò)程中要保持一定的溶解氧濃度。影響溶解氧濃度的主要因素有供給的空氣量、攪拌器轉(zhuǎn)速和發(fā)酵罐的壓力。其控制原理圖3所示：這里采用了一個(gè)串級(jí)控制回路，在保證對(duì)通入蒸汽量的調(diào)節(jié)滿足溶解氧濃度要求的同時(shí)，及時(shí)消除了壓力波動(dòng)的影響。如果溶解氧濃度的調(diào)節(jié)通過(guò)調(diào)節(jié)攪拌機(jī)的轉(zhuǎn)速來(lái)實(shí)現(xiàn)，情況類(lèi)似。如前所述，發(fā)酵罐內(nèi)壓力的波動(dòng)對(duì)溶解氧濃度有影響，因此，在通過(guò)調(diào)節(jié)通入的空氣流量來(lái)實(shí)現(xiàn)溶解氧濃度控制時(shí)，需要考慮這種影響。如果在發(fā)酵罐壓力有自動(dòng)控制的情況下則認(rèn)為發(fā)酵罐壓力恒定不變。目前，國(guó)內(nèi)發(fā)酵罐攪拌器轉(zhuǎn)速一般是恒定不變的，所以只要通過(guò)調(diào)節(jié)供給的空氣量來(lái)控制溶解氧濃度。當(dāng)然，也有同時(shí)對(duì)發(fā)酵罐轉(zhuǎn)速和供應(yīng)的空氣量進(jìn)行綜合調(diào)節(jié)的做法。　　　　
　　3.5發(fā)酵過(guò)程中的消泡控制
　　
　　在發(fā)酵前期，微生物生長(zhǎng)旺盛時(shí)期，加入料液滿載，攪拌馬達(dá)全速開(kāi)動(dòng)，空氣通入量達(dá)到zui大。這時(shí)候，發(fā)酵液上浮得很厲害，稍有不慎，就可能會(huì)產(chǎn)生逃液現(xiàn)象。此時(shí)，必須即使加入消泡劑，以減少泡沫，防止發(fā)酵液上浮。消泡控制通常采用雙位式的控制方法，當(dāng)發(fā)酵液液面達(dá)到一定的高度時(shí)，自動(dòng)打開(kāi)消泡劑的閥門(mén)，當(dāng)液面降回到正常時(shí)，自動(dòng)關(guān)閉消泡劑閥門(mén)。
　　
　　3.6發(fā)酵過(guò)程中的補(bǔ)料控制
　　
　　在半連續(xù)發(fā)酵過(guò)程中，隨著發(fā)酵的進(jìn)行，微生物生長(zhǎng)狀態(tài)和生物代謝狀況，中間要繼續(xù)不斷補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，使微生物沿著*的生長(zhǎng)軌跡生長(zhǎng)，以獲得高產(chǎn)的微生物代謝產(chǎn)物。由于微生物和代謝狀況無(wú)法在線測(cè)量，使得這一補(bǔ)料極為困難，一般的發(fā)酵工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程是根據(jù)實(shí)驗(yàn)室大量的試驗(yàn)研究結(jié)果得出的補(bǔ)料曲線來(lái)指導(dǎo)工業(yè)生產(chǎn)的補(bǔ)料，發(fā)酵工藝技術(shù)人員根據(jù)離線的化驗(yàn)室化驗(yàn)的數(shù)據(jù)，適當(dāng)修正補(bǔ)料速率，這種方法對(duì)于有大量實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人來(lái)說(shuō)可能會(huì)做出好的判斷決策，但往往不盡如人意，不能確保發(fā)酵過(guò)程沿著*的曲線進(jìn)行，不能獲得的代謝產(chǎn)物。針對(duì)這種發(fā)酵過(guò)程的復(fù)雜性和信息的缺乏，發(fā)酵工藝技術(shù)人員與自動(dòng)控制人員一起共同研究，試圖尋找出更好的補(bǔ)料方法和策略。例如，基于出口氣體二氧化碳的釋放率來(lái)控制補(bǔ)料速率、用化學(xué)元素的平衡方法來(lái)調(diào)整補(bǔ)糖量、用控制呼吸商的方法來(lái)控制補(bǔ)料等。
　　
　　4、系統(tǒng)配置
　　
　　針對(duì)生物發(fā)酵過(guò)程的具體特點(diǎn)，本發(fā)酵工程選用了集散控制系統(tǒng)。經(jīng)過(guò)性價(jià)比分析選用盈控HT600控制系統(tǒng)，結(jié)構(gòu)如圖4所示：控制站分為糖化車(chē)間、發(fā)酵車(chē)間、制藥車(chē)間，操作站（Digivis）有三臺(tái)操作員站，一臺(tái)工程師站（CBF），兩臺(tái)打字機(jī)，操作站之間用管理網(wǎng)連接,方便監(jiān)控整個(gè)工廠的動(dòng)態(tài)及數(shù)據(jù),操作站和控制站之間是控制網(wǎng),用工業(yè)以太網(wǎng)連接?？刂普矩?fù)責(zé)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)過(guò)程數(shù)據(jù)進(jìn)行采集、處理及完成控制功能，并通過(guò)高速、可靠而開(kāi)放的冗余系統(tǒng)總線網(wǎng)絡(luò)與操作站相連，能夠?qū)崿F(xiàn)與其他集散型控制系統(tǒng)、上層信息管理系統(tǒng)的無(wú)源連接。操作站/工程師站采用高性能的計(jì)算機(jī)配置，裝有Windows操作系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了生物制藥過(guò)程的優(yōu)化控制和安全操作、生成友好的人機(jī)界面實(shí)時(shí)、安全、可靠地對(duì)生物制藥過(guò)程實(shí)行監(jiān)督、控制和優(yōu)化。　　　　
　　5、系統(tǒng)效益分析
　　
　　本工程自從投運(yùn)以來(lái)，運(yùn)行平穩(wěn)，*，操作平穩(wěn)率，單罐產(chǎn)量，產(chǎn)品質(zhì)量等都大大提高；工人勞動(dòng)強(qiáng)度，原料消耗等都有大幅度降低，同時(shí)也確保了裝置的平穩(wěn)安全運(yùn)行。直接提高了企業(yè)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)能力，為企業(yè)帶來(lái)了十分明顯的經(jīng)濟(jì)效益。此項(xiàng)目成功的投產(chǎn)表明HT-600系統(tǒng)穩(wěn)定性、可靠性比較高，但組態(tài)軟件體系結(jié)構(gòu)龐大，初學(xué)者不易掌握。主要控制指標(biāo)如下：發(fā)酵罐溫度±0.2℃；PH值±0.05；罐壓±0.005Mpa，該指標(biāo)滿足發(fā)酵控制的要求。