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本文內(nèi)容節(jié)選自Srinivasan, J.M., Sacha, G.A., Kshirsagar, V. et al. Equipment Capability Measurement of Laboratory Freeze-Dryers: a Comparison of Two Methods. AAPS PharmSciTech 22, 53 (2021).

摘要

TDLAS（tunable diode laser absorption spectroscopy，可調(diào)諧二極管激光吸收光譜法）是近年來在冷凍干燥領域受到關注的新技術，它可以實時捕捉凍干設備樣品倉和冷阱中間管道的水蒸氣流量，以此提供凍干過程中關鍵的產(chǎn)品參數(shù)。本文介紹了使用該技術評價凍干設備極限性能的兩種方法，相較于傳統(tǒng)測試這兩種方法可以高效直觀地對設備進行評價，提升凍干工藝轉(zhuǎn)移和放大時的安全性。

01凍干的效率 vs 設備限制

冷凍干燥是注射藥物制造中非常重要的環(huán)節(jié)，但該過程效率往往非常低，很多情況下一個凍干循環(huán)耗時會超過數(shù)天。在凍干工藝的開發(fā)過程中使用反復試驗方法通常會使該過程原本的低效率變得更糟，并且開發(fā)出的工藝條件可能遠非最合適——最合適條件被定義為在保證藥物性能和安全的同時最小化工藝需要的時間，并且保證該工藝在生產(chǎn)時也在設備的能力范圍以內(nèi)。近年來，開始通過應用初級干燥的圖形設計空間理念，確定初級干燥的最合適條件。代表性的設計空間如圖 1 所示，y 軸為升華速率，x 軸為凍干機腔體壓力。

▲ 圖1：表示設備性能的曲線（藍色軌跡）作為兩個邊界之一的代表性設計空間。 紅虛線表示產(chǎn)品溫度等溫線。 紅色實線表示臨界產(chǎn)品溫度等溫線。 全黑軌跡表示擱板溫度等溫線

設計空間是使用傳熱-傳質(zhì)的first原理以及小瓶傳熱系數(shù) (Kv) 和干燥產(chǎn)品層在初級干燥過程中對水蒸氣流動的阻力 (Rp) 的測量值構建的。這些等溫線建立了直接控制的過程變量——擱板溫度和腔室壓力以及產(chǎn)品溫度之間的關系，這是一個不受直接控制的關鍵過程變量。圖 1 中的設計空間有兩個邊界：一個與產(chǎn)品相關，另一個與設備相關。產(chǎn)品溫度等溫線之一（紅色實線）代表初級干燥過程中允許的極限產(chǎn)品溫度（通常為塌陷溫度或玻璃轉(zhuǎn)化溫度）。另一個邊界（藍色軌跡）是設備性能曲線。該曲線表明，任何凍干機在其支持的max升華率方面都有限制。限制因素可能是制冷能力、冷凝器表面積或可達到的max擱板溫度。然而，對于許多使用分離式冷阱設計的凍干機，設備能力受到連接樣品倉腔體和冷阱的管道中音速的限制——音速是恒定截面管道可獲得的max流速。隨著水蒸氣流速接近音速（在-25℃ 時約為 390 m/s），對于既定的上游（腔室）壓力，通過管道的質(zhì)量流量達到max值，并且與下游側(cè)的壓力大小無關，管道的壓力在這種情況下等同于冷阱壓力。這種現(xiàn)象被稱為阻塞流。

阻塞流造成的設備限制是放大過程中的不確定性來源。這對于在嚴苛的干燥條件下也能保持穩(wěn)健的配方尤其重要，因為這種配方在初級干燥期間產(chǎn)品溫度上限較高，或者干燥產(chǎn)品層對水蒸氣流動的阻力較低，凍干過程中更容易接近設備的極限。從中獲得的寶貴經(jīng)驗是，開發(fā)凍干工藝時需要著眼于設備用于商業(yè)生產(chǎn)的能力。

而測試凍干機的極限能力并沒有太多方法，通常使用純水和壓力計進行多次實驗來作為檢測手段。近年來，使用TDLAS（tunable diode laser absorption spectroscopy，可調(diào)諧二極管激光吸收光譜法，圖2）可提供水蒸汽濃度和氣體流速的實時測量，可用于凍干機到達極*的質(zhì)量流量數(shù)據(jù)，為性能測試提供了極大便利，同時，由于該技術有延展性，因此可確保商業(yè)化生產(chǎn)時提供設備性能的可靠數(shù)據(jù)。

▲ 圖2：TDLAS裝置的示意圖和安裝在凍干機中的照片

02 使用TDLAS技術測試極限性能的兩種方法

最小可控壓力法

對于最小可控壓力法，測試的凍干機腔體壓力設定為低于可達到的lowest壓力。初始擱板溫度為-45°C。在達到穩(wěn)態(tài)壓力后，記錄水蒸氣的質(zhì)量流量。然后將擱板溫度提高 10°C，并針對多個擱板溫度設定點重復該過程。雖然建立一條直線只需要兩個點，但我們認為比較好的做法是收集五個或六個壓力的數(shù)據(jù)。使用最小可控壓力方法可記錄整個實驗過程中阻塞流的出現(xiàn)時的質(zhì)量流量。

▲ 圖3：干燥過程中的數(shù)據(jù)用于繪制隨時間變化的壓力和質(zhì)量流量的關系圖。腔室壓力與冷凝器壓力的比率范圍從大約 8:1 到高達 20:1

Searles et al報道了使用腔室壓力與冷凝器壓力的比率作為阻塞流的指標，其中三倍或更高的比率應被視為阻塞流的確認。

阻塞點法

冷凍水盤后，將系統(tǒng)抽真空并使壓力穩(wěn)定，當在壓力設定點建立穩(wěn)定狀態(tài)時，對擱板溫度進行階躍變化，直到觀察到阻塞流。然后記錄所得質(zhì)量流量，然后建立新的壓力設定點并重復該過程。

▲ 圖4：壓力和質(zhì)量流量隨時間變化的曲線圖，使用阻塞點方法和擴展圖顯示當流量在 120 mTorr 的壓力設定點阻塞時冷凝器壓力“觸底反彈”

參考上圖4中的過程數(shù)據(jù)，有兩種方法可以識別阻塞流。一種方法是觀察腔室壓力是否高于設定點壓力。但有時這是一個很容易被忽視的細微變化。一個更能說明阻塞流的指標是冷阱壓力，當控制系統(tǒng)試圖維持腔室壓力設定點時，有一段時間質(zhì)量流量和冷凝器壓力都在異相振蕩。在此振蕩期間，隨著冷阱壓力降低，質(zhì)量流量增加，反之亦然。在腔室壓力超過設定點時，可看到冷阱壓力迅速下降，這是用于控制壓力的氮氣流切斷的點，冷阱壓力“觸底”，表明阻塞流現(xiàn)象的出現(xiàn)。

▲ 圖5：最小可控壓力與阻塞點方法的比較

從結(jié)果來看，兩種方式并沒有明顯的區(qū)別，也證明了TDLAS作為流量檢測工具在不同方法下提供數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性。

03TDLAS在冷凍干燥中的更多應用

通過將 TDLAS 測量數(shù)據(jù)與描述冷凍干燥的完善的傳熱和傳質(zhì)模型相結(jié)合，用戶可以獲得有關影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵工藝參數(shù) (KPP) 的信息。

-判斷初級和次級干燥終點

-連續(xù)測定小瓶傳熱系數(shù)Kv

-在初級干燥過程中連續(xù)測定批次平均產(chǎn)品溫度

-連續(xù)測定產(chǎn)品干層厚度

-連續(xù)測定產(chǎn)品阻力Rp

-連續(xù)測定產(chǎn)品的殘余水分

▲ 基于 TDLAS 的批次平均產(chǎn)品溫度測定

SP Scientific專業(yè)凍干機生產(chǎn)商

由SP Scientific公司提出的“Line of Sight”理念

從中試凍干機開始，均可使用TDLAS技術

目前TDLAS技術已由美國SP scientific公司應用到其凍干機產(chǎn)品中，在中試研發(fā)和生產(chǎn)型設備上同步使用這樣的技術可以很好的提升工藝的穩(wěn)定性和批次的安全性，是一個強大且可靠的過程分析技術。

關于德祥

德祥科技是美國SP Scientific凍干機產(chǎn)品在中國的獨代，全權負責SP Scientific產(chǎn)品的技術咨詢，銷售，安裝和售后服務。

自1992年創(chuàng)辦以來，德祥就一直是科學儀器行業(yè)內(nèi)頗受尊敬的優(yōu)質(zhì)供應商。我們熱忱地信仰，科學技術能為我們的客戶帶來高品質(zhì)的生活，為我們的市場、社會以及我們所存在的世界帶來價值。

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