干細胞研究人員制備了一種小鼠，這種小鼠缺乏這個修復(fù)過程相關(guān)的一個基因。據(jù)證明，這些小鼠對誘導DNA交叉的藥物特別敏感，因為它們的細胞沒有功能性的DNA修復(fù)系統(tǒng)。使用這些小鼠，研究人員將能夠進一步完善DNA損傷修復(fù)相關(guān)的詳細機制。

基因敲除小鼠作為疾病模型

    在小鼠中刪除基因，是確定這些基因功能的一種標準技術(shù)；所得到的動物被稱為基因敲除小鼠。在這項研究中，研究人員敲除的基因叫做FAN1。

    調(diào)節(jié)DNA鏈間交聯(lián)修復(fù)的許多基因如果發(fā)生突變，就會導致Fanconi貧血——一種罕見的疾病，可以導致不孕、骨髓衰竭和癌癥傾向。為了更好地理解是什么導致Fanconi貧血，Smogorzewska搜索了參與DNA鏈間交叉修復(fù)的基因。出乎意料，她發(fā)現(xiàn)一個基因能引起*不同的疾病。

    在人類中，缺乏FAN1會引發(fā)巨核間質(zhì)性腎炎，這種疾病會在30歲左右導致腎衰竭。到目前為止，產(chǎn)生一種DNA切割酶（稱為核酸酶）的基因，和腎臟疾病之間的，仍然是模糊不清的。Smogorzewska實驗室制備的FAN1基因敲除小鼠，可讓他們調(diào)查FAN1在DNA修復(fù)中的作用，并弄清該基因突變?nèi)绾慰赡軙е履I臟疾病。

    在觀察FAN1基因敲除小鼠的腎臟細胞時，研究人員注意到，它們的核異常的大。這種現(xiàn)象稱為巨核（karyomegaly），已有研究在巨核間質(zhì)性腎炎患者中也發(fā)現(xiàn)過這種現(xiàn)象，據(jù)認為它的發(fā)生是因為DNA重復(fù)次數(shù)太多?？茖W家們看到，這些放大的細胞核也存在于肝臟中，小鼠發(fā)展出了肝臟功能障礙。他們認為，隨著動物衰老，F(xiàn)AN1蛋白質(zhì)有助于保護肝功能。

    腎臟和肝臟都需要處理大量的毒素，為什么FAN1缺陷會影響這些組織。FAN1幫助它們完成解毒工作。沒有它，它們就不能處理毒素。

獨立的DNA修復(fù)途徑

    盡管FAN1與Fanconi貧血相關(guān)的DNA修復(fù)蛋白相互作用，但是這項研究表明，實際上為了修復(fù)DNA損傷它并沒有這么做。這或許可以解釋“為什么巨核間質(zhì)性腎炎和Fanconi貧血會在患者身上引起*不同的癥狀。盡管FAN1顯然是鏈間交聯(lián)修復(fù)所必需的，但是研究人員說，有可能腎臟和肝臟功能障礙，與這種類型修復(fù)這樣的問題，并不直接相關(guān)。

    FAN1與干細胞中許多不同的組件相互作用，可能會涉及比我們之前所認為的更多的遺傳過程。這就是為什么真正闡明它的功能，是如此重要也如此的難。

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