腫瘤干細胞促進了癌癥發(fā)展

腫瘤干細胞(CSC)是腫瘤組織中一群比例極低具有干細胞特性的腫瘤細胞，被認為是腫瘤耐藥、復發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源。慢性炎癥參與了惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移等全部病理過程，被稱為惡性腫瘤的第七大生物學特征。慢性炎癥能夠激活腫瘤干細胞并引起腫瘤耐藥和轉(zhuǎn)移。然而，目前對于慢性炎癥調(diào)控腫瘤干細胞的分子機制并不是十分清楚。

Lin28是一種進化上高度保守的RNA結(jié)合蛋白,有Lin28A和Lin28B兩種高度同源的同系物;在機體生長和代謝、組織發(fā)育等生物過程發(fā)揮重要的作用。有研究表明Lin28能通過影響Let-7的加工成熟來維持干細胞的干性,也能通過直接與某些mRNA結(jié)合促進其翻譯發(fā)揮其生物學功能,但研究人員對于Lin28在維持腫瘤干細胞功能中與其他調(diào)控干性的關(guān)鍵信號通路以及關(guān)鍵基因之間的相互作用仍了解甚少。

LIN28B和它的調(diào)控因子IKKβ通過與Wnt/TCF7L2 (TCF4)信號通路互作維持了癌細胞干性，促進了癌癥發(fā)展。他們證實LIN28B的表達與乳癌患者的臨床進展以及干性標記物的表達相關(guān)聯(lián)。

進一步的功能研究證實IKKβ增強了LIN28B表達人類乳癌細胞及肺癌細胞的干性，而缺失LIN28B可破壞這些情況下的癌細胞干性。研究人員證實這些現(xiàn)象都是通過與TCF7L2的互作來驅(qū)動，TCF7L2通過與LIN28B基因*個內(nèi)含子(intron 1)直接結(jié)果促進了LIN28B表達，轉(zhuǎn)而通過一個正反饋環(huán)進一步提高了TCF7L2 mrna轉(zhuǎn)錄。值得注意的是，研究人員發(fā)現(xiàn)RNAi介導的LIN28B沉默或藥物抑制IKKβ都足以抑制體內(nèi)原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長。

這些研究結(jié)果確立了，LIN28B/TCF7L2互作環(huán)是在癌癥發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中一些促炎癥過程驅(qū)動的癌癥干性的中心調(diào)控者，細胞有可能為開發(fā)出針對晚期癌癥的普遍干預策略提供了一個新的治療靶點。