在現(xiàn)代生活中，醫(yī)療產(chǎn)品為保障人類健康做出了重大貢獻。在這一過程中，醫(yī)療產(chǎn)品本身的“健康"顯得尤為重要。醫(yī)療產(chǎn)品健康是所有醫(yī)療產(chǎn)品成功步入產(chǎn)業(yè)化的法寶，是儀器、試劑等所有醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)必須遵守的基本原則，是醫(yī)療產(chǎn)品健康發(fā)展的前提，是醫(yī)療法規(guī)的基本要求。那么，如何監(jiān)管產(chǎn)品“健康"?誰來為公眾的醫(yī)療產(chǎn)品“健康"保駕護航?目前我國zui受關(guān)注的醫(yī)療產(chǎn)品——基因檢測產(chǎn)品如何保證健康，在新法規(guī)下成功步入產(chǎn)業(yè)化?
2015年5月23日，由中國遺傳學(xué)會生物產(chǎn)業(yè)促進委員會主辦、泰州市中國醫(yī)藥城協(xié)辦的“2015基因檢測與健康產(chǎn)業(yè)論壇"上，中國食品藥品檢定研究院醫(yī)療器械鑒定所所長、全國外科植入物和矯形器械標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品分技術(shù)委員會副主任委員楊昭鵬做了《基因檢測如何在新法規(guī)下成功步入產(chǎn)業(yè)化》的演講，從總體上詮釋了我國醫(yī)療器械產(chǎn)品現(xiàn)行的監(jiān)管體系與監(jiān)管模式，對比了《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》新舊版變化，zui后從注冊、審評、市場等多個方面入手，詳細(xì)講述了在新法規(guī)下，如何讓基因檢測產(chǎn)品成功步入產(chǎn)業(yè)化，為國內(nèi)同行提供了寶貴的參考和指引。
現(xiàn)行的監(jiān)管體系與監(jiān)管模式分為兩大類，一類是基本法規(guī)體系，一類是政府管理體系。
基本法規(guī)體系包括上市前的管理和上市后的管理與控制。上市前的管理主要是實施強制許可制度，即“產(chǎn)品注冊要求"和“經(jīng)營管理要求"。上市后的管理與控制主要包括質(zhì)量監(jiān)督抽查、許可檢查、日常監(jiān)督和飛行檢查等。
政府管理體系由國家及省級器械注冊審評部門、各級人民政府藥品監(jiān)督管理部門、醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理部門、國家及省級器械檢驗檢測部門、國家及省級器械體系認(rèn)證部門、國家及省級器械不良反應(yīng)監(jiān)測部門幾部分組成，值得注意的是，其中的國家及省級器械檢驗檢測部門是國家藥監(jiān)重要的組成部分。
從2000年國家發(fā)布《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》(舊版)，到2007年《體外診斷試劑注冊管理辦法(試行)》發(fā)布，再到2014年新版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》以及醫(yī)療器械注冊管理辦法》5部規(guī)章發(fā)布，我國的監(jiān)管模式一直處于探索、發(fā)展中。迄今為止，現(xiàn)行的監(jiān)管模式主要采用集權(quán)與分權(quán)相結(jié)合的模式，對低風(fēng)險產(chǎn)品采用分權(quán)模式管理，對高風(fēng)險產(chǎn)品實行集權(quán)模式管理。例如，對高風(fēng)險產(chǎn)品三類醫(yī)療器械的注冊由國家食品*負(fù)責(zé)，二類及一類產(chǎn)品則委托省市局辦理。
與舊版對比，解讀新版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》
舊版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》(以下簡稱《條例》)發(fā)布時，我國醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)不到5000家，年產(chǎn)值約300億元;而到2013年，我國醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)已達15900家，年產(chǎn)值已經(jīng)超過3000億元，進出口總額已達343.10億美元，其中出口總額達193.35億元。在這14年間，盡管舊版條例在規(guī)范和促進我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展、保障公眾用械安全有效方面發(fā)揮了重大作用，但在許多方面已難以適應(yīng)新情況、新變化，因此，2014年新版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》發(fā)布。
一、舊版《條例》存在的問題
總體來說，舊版《條例》存在的問題如下：
1、分類管理不完善：有些措施沒有體現(xiàn)分類的差異，對高風(fēng)險產(chǎn)品監(jiān)管不夠，對一些低風(fēng)險產(chǎn)品監(jiān)管該放開的沒有放開，企業(yè)負(fù)擔(dān)較重;
2、責(zé)任主體不清：對企業(yè)在生產(chǎn)經(jīng)營方面的要求過于原則，責(zé)任不夠具體，企業(yè)作為*負(fù)責(zé)人的責(zé)任需要進一步明確;
3、過程監(jiān)管不夠：存在重產(chǎn)品審批、輕過程監(jiān)管等問題，需要從制度上加大過程監(jiān)管力度;
4、部門重復(fù)監(jiān)管：如舊版條例要求對部分醫(yī)療器械實行強制性安全認(rèn)證(*)，造成重復(fù)監(jiān)管;
5、在用器械監(jiān)管不明：質(zhì)量監(jiān)督管理規(guī)定不夠明確具體，進行監(jiān)督管理缺乏具體法律依據(jù)和可操作性;
6、法律責(zé)任過于籠統(tǒng)：對近年出現(xiàn)的一些新的違法行為缺乏打擊查處依據(jù)。如違法處罰條款少，處罰力度太小，不足以震懾犯罪等。
二、新版《條例》五大特點
新版《條例》有效改善了上述問題，主要具有以下五大特點：
1、以分類管理為基礎(chǔ)：確定醫(yī)療器械研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用各環(huán)節(jié)的具體制度，突出了監(jiān)督管理的科學(xué)性;
2、以風(fēng)險高低為依據(jù)：在保證產(chǎn)品安全有效的前提下，給高風(fēng)險生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)“加壓"，給低風(fēng)險產(chǎn)品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)“松綁";
3、強化了過程監(jiān)管：減少事前許可，重點強化了過程監(jiān)管和日常監(jiān)管，以提高監(jiān)管的有效性;
4、強化了在用器械監(jiān)管：明確了食藥監(jiān)部門對在用器械質(zhì)量管理的責(zé)任;
5、具體法律責(zé)任：增加了新規(guī)定，使原有的一些規(guī)定更加具體，如增加了醫(yī)療器械不良事件的處理與醫(yī)療器械召回的規(guī)定。
三、5部規(guī)章帶來的變化
醫(yī)療器械注冊管理辦法》等5部規(guī)章的發(fā)布，也在醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊、生產(chǎn)經(jīng)營、監(jiān)督管理等方面產(chǎn)生了重大變化，其值得注意的要點如下：
增加了創(chuàng)新產(chǎn)品的特殊審批程序(第九條);增加了可免臨床的產(chǎn)品條件(產(chǎn)品目錄總局會制定、調(diào)整公布);調(diào)整了臨床備案程序;質(zhì)量管理體系考核在審批階段(基因檢測產(chǎn)品(第三類)，由總局技術(shù)審評結(jié)構(gòu)組織或參與);臨床試驗樣品是注冊檢驗合格的產(chǎn)品(原來為自行檢測合格樣品);注冊檢驗樣品要符合質(zhì)量管理體系要求(可不必先建生產(chǎn)場地);技術(shù)要求取代注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)：屬性、法律地位、主管部門改變;增加了“飛行檢查"和“責(zé)任約談"等監(jiān)督方式;注冊順序進行了調(diào)整;實施先注冊后許可制度。
從這些規(guī)章上來看，新法規(guī)實際上是對基因檢測類醫(yī)療產(chǎn)品進行“加壓"，但其宗旨仍是在鼓勵科研創(chuàng)新，助推產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。
四、新版《條例》實施將產(chǎn)生的影響
相比于舊版《條例》，新版《條例》更能適應(yīng)醫(yī)療器械不斷增加的新品種，保障醫(yī)療器械的安全性。例如，新版《條例》第64條規(guī)定：“提供虛假資料或者采取其他欺騙手段取得醫(yī)療器械注冊證、醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證、醫(yī)療器械經(jīng)營許可證、廣告批準(zhǔn)文件等許可證件的，由原發(fā)證部門撤銷已經(jīng)取得的許可證件，并處5萬元以上10萬元以下罰款，5年內(nèi)不受理相關(guān)責(zé)任人及企業(yè)提出的醫(yī)療器械許可申請。偽造、變造、買賣、出租、出借相關(guān)醫(yī)療器械許可證件的，由原發(fā)證部門予以收繳或者吊銷，沒收違法所得;違法所得不足1萬元的，處1萬元以上3萬元以下罰款;違法所得1萬元以上的，處違法所得3倍以上5倍以下罰款;構(gòu)成違反治安管理行為的,由*機關(guān)依法予以治安管理處罰。"這一規(guī)定加大了對違法行為的處罰力度，有效保障了安全性。
總體來說，新版《條例》的實施將會在5個方面產(chǎn)生影響：將更好地保障公眾用械安全、有效;將更好地規(guī)范和推動產(chǎn)業(yè)發(fā)展，加速行業(yè)科技進步;將更多的支持與鼓勵創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品;將加大對違法行為的處罰力度;將提高在用醫(yī)療器械的質(zhì)量安全水平。
新法規(guī)下，基因檢測產(chǎn)品如何成功步入產(chǎn)業(yè)化?
決定一個基因檢測產(chǎn)品能否成功步入產(chǎn)業(yè)化，有3個重要階段需要重視：
一是研發(fā)階段。研發(fā)決定了注冊及市場推廣是否順利。如果一個產(chǎn)品在立項、研發(fā)階段不能充分考慮安全、有效，就會無法順利通過注冊，即使勉強通過，也將在銷售過程中遭受種種阻礙。
二是注冊階段。注冊決定了產(chǎn)品能否上市。這時候需要準(zhǔn)備材料，接受監(jiān)管部門審評。審評就是說服被說服的過程，關(guān)鍵是拿什么去說服。此時可考慮3個問題：怎么做?該做的是否做了?做了是否已做到位?
三是市場階段。市場是產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化的zui后一步，這時候需要對市場需求有良好的把控能力。
具體來說，對于基因檢測產(chǎn)品成功步入產(chǎn)業(yè)化，有以下六點實質(zhì)性建議：明確風(fēng)險分類;分清科研與研發(fā);吃透相關(guān)法規(guī)(技術(shù)、行政)、標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)要求、指導(dǎo)原則;了解程序，加強溝通;加強體系建設(shè);認(rèn)真準(zhǔn)備材料。在整個過程中，楊昭鵬所長提醒，切記要踏踏實實做好產(chǎn)品，勿急功近利。
建議1：明確基因檢測產(chǎn)品的分類界定
2014年1月14日，國家*辦公廳發(fā)布關(guān)于基因分析儀等3個產(chǎn)品分類界定的通知，其中提到基因檢測試劑(非通用)、基因分析儀為Ⅲ類醫(yī)療器械，相關(guān)軟件(企業(yè)*)、儀器為Ⅱ類醫(yī)療器械，其他根據(jù)分類界定。具體如下：
基因分析儀：由移液模塊、成像檢測模塊、數(shù)據(jù)處理模塊及顯示控制部分組成，通過對樣本中DNA或RNA分析，檢測人基因數(shù)量和序列的變化。本產(chǎn)品不用于全基因組測序。分類編碼6840，作為Ⅲ類醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品。
*(測序法)：由制備DNA納米球試劑和聯(lián)合探針錨定連接(cPAL)測序通用試劑組成，是檢測人類基因組DNA文庫的一組常用試劑和耗材，基于聯(lián)合探針錨定連接技術(shù)的測序原理，與BGISEQ基因分析儀配合使用，完成高通量測序過程并獲取樣本序列信息，是該測序反應(yīng)系統(tǒng)的通用試劑。本產(chǎn)品不用于全基因組測序。分類編碼：6840，作為Ⅰ類醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品。
胎兒染色體非整倍體(T21、T18、T13)基因檢測(測序法)Z值計算軟件：由表1、表2兩部分組成，導(dǎo)入并計算由BGISEQ基因分析儀輸出的特定(21、18和13號)染色體上的有效DNA序列數(shù)據(jù)，獲得對應(yīng)染色體*比對比率(UR%)，與正常樣本比較獲得Z值，用于產(chǎn)前染色體非整倍體(T21、T18和T13)基因檢測數(shù)據(jù)計算。如果軟件僅使用通用函數(shù)計算，不按照醫(yī)療器械管理;如果使用企業(yè)*算法，則作為Ⅱ類醫(yī)療器械管理。分類編碼6870。
建議2：區(qū)別創(chuàng)新研發(fā)與科研創(chuàng)新
創(chuàng)新研發(fā)的特點是基于明確或成熟的指標(biāo)或技術(shù)原理，具有明確的臨床意義、穩(wěn)定的原料來源、形成穩(wěn)定的工藝，具有較高的可重復(fù)性，即使是新的疾病標(biāo)志物，新的檢測技術(shù)也要有確鑿的依據(jù)。
科研創(chuàng)新是在立項、論證、研究方法、研究手段、數(shù)據(jù)處理、現(xiàn)象分析、設(shè)備組合、項目理解及抽象等一系列科研活動中所表現(xiàn)出與前人不同的思維方式和行為方式。
科研創(chuàng)新與檢驗方法之間存在一定的距離。而創(chuàng)新研發(fā)雖然是來源于科研成果轉(zhuǎn)化，但不再是講故事。創(chuàng)新研發(fā)可以高大上，但“精密、準(zhǔn)確、穩(wěn)定、可控"永遠(yuǎn)是*。
建議3：吃透相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則
與基因測序產(chǎn)品相關(guān)的法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則，都盡量吃透，特別注意以下方面：理解五部規(guī)章;知道國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(zui低標(biāo)準(zhǔn))的適用范圍，性能要求;明確標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，是儀器用還是試劑用?(如測序儀);明確各相關(guān)指導(dǎo)原則(以總局頒布的為主，可參考CLSL-EP文件(Clinical and Laboratory Standards Institute Evaluation Procedure)(美國“臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化組織");明確檢測過程中使用的標(biāo)準(zhǔn);明確國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(紙質(zhì)標(biāo)準(zhǔn));明確標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(實物標(biāo)準(zhǔn))，例如測序儀：GB 4793.1-2007、YY 0648-2008;明確測序儀性能評價用脫氧核糖核酸國家參考品;明確IVD標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，新注冊辦法第二十五條對IVD標(biāo)準(zhǔn)物的研制單位及使用給予了明確規(guī)定;明確分子診斷用標(biāo)物，受定量方法的限制，分子診斷用標(biāo)物嚴(yán)重缺乏，標(biāo)物僅有二十幾種，國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)嚴(yán)重缺乏，這需要有實力的機構(gòu)積極合作，共同開發(fā)。
對這些相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的理解不能停留在字面上，還應(yīng)結(jié)合實際情況力求符合標(biāo)準(zhǔn)的意圖和內(nèi)涵，注意標(biāo)準(zhǔn)的“適用范圍"，注意強制性國標(biāo)、行標(biāo)引用的完整性、已引用標(biāo)準(zhǔn)的適宜性、標(biāo)準(zhǔn)中條款的適用性;現(xiàn)行*性國標(biāo)、行標(biāo)引用的完整性、已引用標(biāo)準(zhǔn)的適宜性、標(biāo)準(zhǔn)中條款的適用性;如涉及引種中國藥典的相關(guān)內(nèi)容，其引用的完整性、適宜性和適用性。
建議4：了解程序，加強溝通
需要了解的程序如下：注冊程序(總)、注冊檢驗程序、臨床試驗程序、技術(shù)審評程序、生產(chǎn)許可審批程序等。以下以注冊檢驗程序和技術(shù)要求預(yù)評價為例，簡述了解過程：
注冊檢驗程序
準(zhǔn)備注冊檢驗程序時，首先需要知道的是，如何選擇檢驗機構(gòu)?檢驗機構(gòu)資質(zhì)怎樣?承檢范圍有哪些?尚未列入醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)承檢范圍的怎么辦?(答案是誰審批誰)
技術(shù)要求預(yù)評價
技術(shù)要求預(yù)評價的主要內(nèi)容如下：
技術(shù)要求預(yù)評價工作要點：檢測機構(gòu)應(yīng)當(dāng)對注冊產(chǎn)品技術(shù)要求存在的問題及其他相關(guān)問題開展預(yù)評價工作;檢測機構(gòu)應(yīng)當(dāng)先將評價意見向企業(yè)反饋，并將企業(yè)確認(rèn)評價意見進行記錄;預(yù)評價意見和經(jīng)過預(yù)評價的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)加蓋與檢測報告相同的印章和騎縫章，隨檢測報告一同印發(fā)。國家*對此都引發(fā)了專門的文件，可上*查找。
建議5：加強質(zhì)量管理體系建設(shè)
要想加強質(zhì)量管理體系建設(shè)，需要從以下三個方面做起：
體系建設(shè)從研發(fā)抓起：順序調(diào)整，但同時規(guī)定注冊檢用樣品及臨床試驗樣品均來自質(zhì)量管理體系生產(chǎn);
正確理解體系的精髓：體系是IVD企業(yè)的基礎(chǔ)，沒有或做不好會影響產(chǎn)業(yè)化的進程。正確理解體系的精髓，防止流于形式;
熟悉體系審核的要素：包括研發(fā)產(chǎn)品的立項依據(jù)、風(fēng)險評估與分析、技術(shù)要求的確定、參考值、工藝參數(shù)確立的可靠性、設(shè)計控制程序以及產(chǎn)品研制的真實性等均要納入質(zhì)量管理體系中。
建議6：認(rèn)真準(zhǔn)備材料
對基因檢測產(chǎn)品來說，準(zhǔn)備材料zui主要是用來證明其“安全性+有效性"。因此，可按基本要求清單準(zhǔn)備材料：基本要求、證明符合基本要求采用的方法、證明符合基本要求提供的證據(jù)等。清單中的有幾個需要重點關(guān)注：
綜述：包括原理、作用，如何產(chǎn)生，標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)，質(zhì)量控制，同類比較，適用效果(往往會夸大適用范圍與功效)等，這是產(chǎn)品整個研發(fā)過程的總結(jié)，讓審核員了解你的產(chǎn)品是什么樣的、干什么用、原理是什么、依據(jù)什么標(biāo)準(zhǔn)、怎么做出來的、如何控制質(zhì)量、使用效果如何、有沒有同類的東西，與同類產(chǎn)品相比，你的產(chǎn)品有什么特點?以及你所說的這些，誰能證明。(作為審核人員，如果不知道這些，就無從審起)
研究資料：實現(xiàn)產(chǎn)品預(yù)期治療、診斷、預(yù)防等目的的產(chǎn)品特性、功能和安全性指標(biāo)的制定，以及這些指標(biāo)確定的依據(jù)和相關(guān)材料、工藝、包裝的安全、有效的研究。(通過研究資料，向?qū)徍藛T證明產(chǎn)品安全、有效性的研究過程是科學(xué)的、合理的、充分的、有效的)
技術(shù)要求：有無經(jīng)的檢測機構(gòu)評價過?(經(jīng)常有技術(shù)要求不合格，而補充檢驗的情況)
產(chǎn)品檢驗報告：的第三方
說明書：6號令(國內(nèi)的說明書太節(jié)儉，說不明白)
臨床資料：臨床方案、統(tǒng)計方法是否合理?是否更改軟件?軟件是否報批?
在注冊過程中，經(jīng)常出現(xiàn)的障礙主要有以下4個方面：
溝通問題：新產(chǎn)品、新技術(shù)有一個接受、消化吸收的過程(技術(shù)評審、檢測人員);
態(tài)度問題：知道該怎么做，但急功近利，能省則省，不能省也省;
水平問題：沒想到，或想到了，但不知道怎樣才能做到位;
能力問題：對技術(shù)難度預(yù)測不夠，對資金投入評估不足。
這些都需要注意避免。
總結(jié)：我國基因檢測產(chǎn)業(yè)機遇與挑戰(zhàn)并存，前景一片光明
基因檢測屬于體外診斷(IVD)領(lǐng)域。目前，許多生物技術(shù)企業(yè)已將業(yè)務(wù)發(fā)展重心轉(zhuǎn)移到分子診斷方向，相繼成立了獨立的分子診斷業(yè)務(wù)部門，并積極尋找適合合作的中國公司，以搶占中國市場，而中國公司也渴望在跨國公司的幫助下打入市場，這為雙方的IVD產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)商都提供了許多的機遇和挑戰(zhàn)。
我國IVD市場
在此情況下，我國的基因檢測產(chǎn)業(yè)可謂是喜憂參半。喜的是*占比小，但增速大(30%);優(yōu)勢突出，發(fā)展勢頭良好，潛力大;發(fā)展前景光明，是行業(yè)的重要發(fā)展方向及增長動力。憂的是國內(nèi)企業(yè)數(shù)量多、規(guī)模小;產(chǎn)業(yè)化相對滯后，創(chuàng)新少;儀器研發(fā)多為進口，成為行業(yè)發(fā)展短板。
那么如何突出重圍，破繭成蝶呢?有三個重要戰(zhàn)略值得參考：一是采用自主科技創(chuàng)新戰(zhàn)略，這是發(fā)展的核心、硬道理;二是實行產(chǎn)品多元化和試劑儀器集成化發(fā)展策略，這是產(chǎn)業(yè)發(fā)展的趨勢;三是實施行業(yè)并購整合策略，以增強競爭優(yōu)勢，提高行業(yè)進入壁壘。
未來5年，政策扶持不遺余力，基因檢測與健康產(chǎn)業(yè)將沐浴春風(fēng)，加快轉(zhuǎn)型，成長空間巨大，發(fā)展前景一片光明!
