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納米乳液（簡(jiǎn)稱納米乳）作為一種新型的給藥遞送系統(tǒng)受到廣泛的關(guān)注。其制備工藝簡(jiǎn)單，制劑質(zhì)量穩(wěn)定，具有一定的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn)定性，且所載藥物經(jīng)乳液包裹后一方面能有效提高藥物的穩(wěn)定性，另一方面也能降低給藥的刺激性。納米乳可以增加難溶性藥物的溶解度，并且能實(shí)現(xiàn)同時(shí)對(duì)脂溶性藥物和水溶性藥物的增溶，尤其適用于成分復(fù)雜的中藥提取物復(fù)方制劑的開發(fā)。

此外，納米乳作為經(jīng)皮給藥制劑的給藥載體，由于其粒徑小的特點(diǎn)，能增強(qiáng)藥物活性成分的經(jīng)皮擴(kuò)散速率，吸收明顯加快。在實(shí)踐中，高能乳化方法（如高壓均質(zhì)化）已被證明是獲得具有小而非常均勻液滴的納米乳劑的有效方法。

納米乳的粒徑大小及分布（即粒度分布）是實(shí)現(xiàn)其藥理學(xué)活性、藥物的生物利用度等以上優(yōu)秀性能的重要質(zhì)量控制指標(biāo)。本文將探討動(dòng)態(tài)光散射技術(shù)（DLS）在表征納米乳粒度方面的應(yīng)用。

DLS技術(shù)是用于樣品粒度檢測(cè)的技術(shù)，該技術(shù)檢測(cè)進(jìn)行隨機(jī)布朗運(yùn)動(dòng)的顆粒發(fā)出的散射光強(qiáng)度隨著時(shí)間推移發(fā)生的波動(dòng)。分析這些強(qiáng)度波動(dòng)可得到擴(kuò)散系數(shù)，從而可通過Stokes-Einstein方程得到粒度。

其中，D為擴(kuò)散系數(shù)，KB為玻爾茲曼常數(shù)，T為環(huán)境絕對(duì)溫度，η為介質(zhì)粘度，DH為顆粒的流體力學(xué)直徑。

NS-90納米粒度儀是一款經(jīng)典的DLS儀器，可以快速、準(zhǔn)確測(cè)量從納米到亞微米級(jí)的顆粒尺寸。分析軟件易于使用，提供有關(guān)數(shù)據(jù)質(zhì)量的可靠實(shí)時(shí)反饋，以及如何改進(jìn)結(jié)果的指導(dǎo)。

本應(yīng)用報(bào)告使用納米粒度儀表征了3個(gè)高壓均質(zhì)納米乳液樣品的粒度。測(cè)量結(jié)果分別采用歐美克儀器的NS-90和馬爾文帕納科的Zetasizer nano ZS在25ºC下完成， 其中，NS-90采用傳統(tǒng)90度角測(cè)量原理，Zetasizer nano ZS采用非侵入背散射(NIBS)技術(shù)。

結(jié)果

觀察樣品狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)多個(gè)樣品中均有極少量纖維狀雜質(zhì)，因此所有樣品用1μm濾膜過濾進(jìn)行預(yù)處理以去除雜質(zhì)。

以3#樣品為例，觀察原液可見其濁度較高，透光性不佳。分別用Zetasizer nano ZS與NS-90測(cè)試該樣品原液。

A  后向角度Zetasizer nano ZS

B側(cè)向角度 NS-90

▲ 圖1：    不同角度納米儀檢測(cè)3#樣品原液的粒度結(jié)果

其中，Z-Average是指l定強(qiáng)度加權(quán)平均流體動(dòng)力學(xué)直徑。流體動(dòng)力學(xué)直徑（DH）定義為與被測(cè)顆?；蚍肿佑邢嗤瑪U(kuò)散速度的剛性球體直徑。PdI（Polydispersity index）多分散指數(shù)，是對(duì)數(shù)據(jù)累積分析得出的顆粒尺寸分布寬度的無量綱數(shù)值。PdI 值范圍為 0 到 1，值越高表示多分散性越強(qiáng)，數(shù)值越小表示粒度越均勻。這些參數(shù)均根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO13321，采用動(dòng)態(tài)光散射DLS技術(shù)計(jì)算。

對(duì)比圖1A、1B可見，NS-90的PdI較大，且粒度分布曲線（即PSD curve，基于光強(qiáng)分布）在40~50nm附近有肩峰；結(jié)合Zetasizer nano ZS測(cè)量位置在接近池壁的0.65mm等信息（這表明發(fā)生了多重散射），可知該樣品原液濃度過高，側(cè)向角度測(cè)量時(shí)發(fā)生了重復(fù)散射，結(jié)果出現(xiàn)了小顆粒部分的“假峰”。

用純凈水稀釋樣品，逐漸增加稀釋倍數(shù)，在NS-90上做平行對(duì)比測(cè)試。發(fā)現(xiàn)隨著樣品稀釋倍數(shù)的增加，Z-Average微幅減??；當(dāng)稀釋倍數(shù)達(dá)到5倍之后，Z-Average趨于穩(wěn)定。這是因?yàn)椋跐舛容^高的原液中，顆粒之間的作用力以吸引力為主，檢測(cè)到的粒徑為表觀粒徑，結(jié)果偏大；隨著樣品濃度的降低，顆粒之間的吸引力和排斥力達(dá)到平衡，粒徑不再依賴于濃度的變化，測(cè)得可靠的粒徑。另外，隨著樣品稀釋倍數(shù)的增加，PdI也隨之降低直至穩(wěn)定（圖2）。

▲ 圖2：3#樣品稀釋濃度滴定曲線

觀察光強(qiáng)分布曲線，可以看到小顆粒假峰消失，PdI降低到0.164（圖3）。

▲  圖3：3#樣品稀釋5倍后在NS-90上的檢測(cè)結(jié)果

▲ 表1：NS-90與Zetasizer nano ZS的結(jié)果比對(duì)

▲ 圖3：不同粒徑球形顆粒的散射光強(qiáng)的矢極圖

圖3展示了不同粒徑的球形顆粒在633nm入射光的照射下，散射光在二維空間上的強(qiáng)度分布對(duì)比情況。50nm顆粒的散射光強(qiáng)在各個(gè)方向上都是一致的，從100nm顆粒開始散射光強(qiáng)就有前傾發(fā)生；隨著粒徑的逐漸增大，散射光前傾情況愈加顯著。

▲ 圖4：不同角度散射光強(qiáng)與顆粒直徑的函數(shù)圖

▲ 圖5：AAV病毒在不同檢測(cè)角度納米儀中的表現(xiàn)

首先讓我們來考察不同的統(tǒng)計(jì)方式對(duì)粒度結(jié)果的影響。假設(shè)有2個(gè)球形的顆粒，直徑相差10倍，分別是5nm和50nm，采用不同的統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算得到的平均粒徑如下：

▲ 圖6：不同統(tǒng)計(jì)方式的顆粒粒度分布

還是以3#納米乳為例，分別在側(cè)向和后向檢測(cè)原液，應(yīng)用米氏理論，輸入顆粒物的折射率和吸收率，從光強(qiáng)分布結(jié)果轉(zhuǎn)換得到數(shù)量分布結(jié)果（圖7A、7B）?？梢娫诠鈴?qiáng)分布中差異并不大的兩個(gè)結(jié)果，數(shù)量分布差異則會(huì)很大。側(cè)向散射的光強(qiáng)分布中因?yàn)橹貜?fù)散射在40~50nm附近的小顆粒假峰，在數(shù)量分布中成為了整體粒度分布的主體；因此，在數(shù)量分布中側(cè)向散射結(jié)果較后向偏細(xì)很多。

A 光強(qiáng)粒度分布

B 數(shù)量粒度分布

▲ 圖7：3#納米乳原液不同角度檢測(cè)結(jié)果對(duì)比  

分別在側(cè)向和后向檢測(cè)稀釋5倍后的3#納米乳，樣品濃度降低后沒有重復(fù)散射現(xiàn)象了，側(cè)向散射的小顆粒假峰也消失了。無論是光強(qiáng)分布還是數(shù)量分布，不同角度的檢測(cè)結(jié)果都是高度一致的（圖8A、8B）。

A 光強(qiáng)粒度分布

B 數(shù)量粒度分布

▲ 圖8：3#納米乳稀釋5倍后不同角度檢測(cè)結(jié)果對(duì)比 

本文應(yīng)用DLS技術(shù)表征不同配方的納米乳液的粒徑，當(dāng)樣品濃度較高時(shí)，發(fā)生了重復(fù)散射，光強(qiáng)粒度分布出現(xiàn)了樣品里本不存在的小顆粒的肩峰，導(dǎo)致數(shù)量粒度分布異常偏?。粚悠纷鲞m當(dāng)?shù)南♂屘幚砗?，得到更真?shí)且穩(wěn)定的光強(qiáng)和數(shù)量粒度分布結(jié)果。

納米乳作為藥物遞送系統(tǒng)，其優(yōu)勢(shì)在于能有效提高生物利用度、增強(qiáng)靶向作用的同時(shí)，巧妙地調(diào)控藥物的緩釋效果。然而，這些優(yōu)勢(shì)的充分展現(xiàn)依賴于對(duì)其粒度分布的工藝調(diào)節(jié)和把控。

顆粒尺寸過大的納米乳除了容易導(dǎo)致藥物在非目標(biāo)部位積累，降低藥物的靶向性，甚至增加不必要的毒副作用外，還會(huì)阻礙藥物的有效釋放，降低其生物利用度。這種影響不僅削弱了納米藥物的治療效果，還可能產(chǎn)生反作用，并對(duì)治療造成負(fù)面影響。在納米乳的較多應(yīng)用中，更偏好粒徑小且粒度分布窄的產(chǎn)品，這樣的納米乳通常具有更好的藥效并表現(xiàn)出良好的制劑穩(wěn)定性。因此，采用對(duì)大顆粒更敏感的側(cè)向角度檢測(cè)技術(shù)來分析納米藥物的粒度分布時(shí)，可以更靈敏地捕捉到樣品中的大顆粒信息，獲得更準(zhǔn)確的粒度分布結(jié)果，以便于有效地指導(dǎo)工藝參數(shù)的調(diào)整和配方的改進(jìn)。

綜上所述，動(dòng)態(tài)光散射是對(duì)納米乳液粒度進(jìn)行表征的理想技術(shù)；無論采用側(cè)向散射還是后向散射技術(shù)，都需要找到合適的樣品濃度，開發(fā)科學(xué)、可靠的檢測(cè)方法，并根據(jù)具體應(yīng)用中的重點(diǎn)關(guān)注指標(biāo)和質(zhì)控對(duì)象，在側(cè)向角度檢測(cè)和后向角度檢測(cè)中作出合適的平衡和選擇。