FBW7是E3泛素鏈接酶SCFFBW7 的底物結(jié)合亞基，在生理和病理過程發(fā)揮重要作用。雖然其是血管發(fā)育必須元素，但其在血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能還有待進(jìn)一步研究。近日，王平教授所帶領(lǐng)的團(tuán)隊揭示了FBW7調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞功能的新機(jī)制。

      FBW7（F-box and WD repeat domain-containing 7，又名FBXW7、SEl-10、hCDC4和hAgo）是E3泛素連接酶復(fù)合物SCFFBW7的一個底物結(jié)合亞基，介導(dǎo)了多種蛋白質(zhì)的降解。過去的研究證實(shí)FBW7在許多的生理和病理過程，如腫瘤形成、脂質(zhì)代謝、細(xì)胞增殖、干性（stemness）及分化中發(fā)揮重要作用。近來有研究表明FBW7也是功能性脈管系統(tǒng)形成的必要條件。Fbw7缺陷小鼠顯示血管發(fā)育缺陷和胚胎致死性。然而對于其在血管生物學(xué)中的作用還有待進(jìn)一步闡明。 

       內(nèi)皮是指分布在血管內(nèi)表面的單層細(xì)胞，在血管系統(tǒng)的許多方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。喪失正常的內(nèi)皮功能是諸如動脈動脈粥樣硬化、高血壓、凝血和炎癥等許多血管疾病的一個標(biāo)志。

      在這項研究中，研究人員證實(shí)FBW7是內(nèi)皮功能的一個重要調(diào)控因子，對于血管發(fā)生、白細(xì)胞粘附和內(nèi)皮屏障完整性至關(guān)重要。利用RNA干擾技術(shù)，研究人員證實(shí)耗盡FBW7可顯著損傷體內(nèi)外血管生成。研究人員確定了鋅指轉(zhuǎn)錄因子KLF2（Krüppel-like factor 2）是內(nèi)皮細(xì)胞中FBW7的生理靶點(diǎn)。抑制FBW7表達(dá)可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)源性KLF2蛋白累積。他們證實(shí)FBW7介導(dǎo)的KLF2破壞是通過糖原合成酶激酶GSK-3使得KLF2的兩個保守phosphodegron磷酸化所致。突變這些phosphodegron模體則可以消除FBW7介導(dǎo)的KLF2降解和泛素化。siRNA介導(dǎo)的FBW7抑制，顯示在內(nèi)皮功能調(diào)控中KLF2是FB27的重要靶點(diǎn)。此外，研究人員還證實(shí)FBW7介導(dǎo)的KLF2降解是畸胎瘤和斑馬魚發(fā)育中血管發(fā)生的必要條件。

      這些研究結(jié)果表明FBW7在內(nèi)皮細(xì)胞遷移、血管生成、炎癥和屏障完整性過程中起著重要的作用，并提供了KLF2穩(wěn)定性調(diào)控機(jī)制的新認(rèn)識。