質量提取檢漏儀
包裝容器密封完整性測試儀
包裝系統(tǒng)是指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和,包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件。本技術指南主要適用于化學藥品注射劑包裝系統(tǒng)。注射劑的包裝系統(tǒng)應能保持產(chǎn)品內(nèi)容物完整,同時防止微生物侵入。
包裝系統(tǒng)密封性( package integrity ) ,又稱容器密封完整性( container - closure integrity),是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體(氧氣、空氣、水蒸氣等)或其他物質進入,保證藥品持續(xù)符合安全與質量要求的能力。包裝系統(tǒng)密封性檢查( package integritytest),或稱為容器密封完整性檢查( container - closure integrity test,CCIT),是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測(包括理化或微生物檢測方法),一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。
本技術指南主要參考國內(nèi)外相關技術指導原則和標準起草制訂,重點對注射劑包裝系統(tǒng)密封性檢查方法的選擇和驗證進行闡述,旨在促進現(xiàn)階段化學藥品注射劑的研究和評價工作的開展。
二、總體考慮
注射劑包裝系統(tǒng)的泄漏類型主要包括:
1)微生物的侵入;
2)藥品逸出或外部液體/固體的侵入;
3)頂空氣體含量改變,例如,頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進入。
注射劑包裝系統(tǒng)密封性質量要求可分為:
1)需維持無菌和產(chǎn)品組分含量,無需維持頂空氣體;
2)需維持無菌、產(chǎn)品組分含量和頂空氣體;
3)要求維持無菌的多劑量包裝,即包裝被打開后,防止藥品使用過程中微生物侵入和藥品的泄漏。
應根據(jù)產(chǎn)品特點開展注射劑包裝系統(tǒng)密封性的相關研究。
注射劑包裝系統(tǒng)密封性符合要求,通常是指包裝系統(tǒng)已經(jīng)通過或能夠通過微生物挑戰(zhàn)測試。廣泛意義指不存在任何影響藥品質量的泄漏。基于科學研究和風險評估,應考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境等確定最大允許泄漏限度。如果一個包裝系統(tǒng)的泄漏不超過其最大允許泄漏限度(Maximum allowable leakage limit,MALL,附件),則認為該包裝系統(tǒng)密封性良好。
包裝系統(tǒng)密封性研究開始于產(chǎn)品的開發(fā)階段,并持續(xù)貫穿整個產(chǎn)品生命周期。(1)在產(chǎn)品開發(fā)初期應進行包裝密封系統(tǒng)設計選擇和質量控制,包括包裝組件系統(tǒng)來源、物理指標、部件尺寸、匹配性等;(2)產(chǎn)品工藝的開發(fā),注意對與密封性相關的關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數(shù)進行研究和控制;(3)密封性檢查方法的開發(fā)和驗證,關注方法選擇及靈敏度,方法需進行合理驗證;(4)穩(wěn)定性初期和末期外其他時間點可采用包裝系統(tǒng)密封性測試作為無菌檢查的替代;(5)商業(yè)化生產(chǎn)中建立包裝系統(tǒng)密封性的檢查和控制措施,注意收集和積累泄漏和密封性測試數(shù)據(jù),有益于發(fā)現(xiàn)和規(guī)避損害包裝密封性的操作偏離;(6)藥品上市后變更可能影響包裝密封性時,應考慮對其包裝系統(tǒng)密封性進行再評估和再驗證。
三、包裝系統(tǒng)密封性研究驗證及生命周期的管理
1、包裝密封系統(tǒng)的設計選擇
產(chǎn)品包裝的設計選擇應基于注射劑的質量需求(如產(chǎn)品的無菌性和頂空氣體
的維持),考慮產(chǎn)品內(nèi)容物、生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性需求、儲存和分發(fā)環(huán)境、產(chǎn)品最終使用方式等。確定包裝形式,選擇包裝組件,并建立嚴格的物理指標,部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制標準。
2、產(chǎn)品工藝開發(fā)及驗證
產(chǎn)品工藝開發(fā)階段需關注影響包裝密封性的關鍵因素,如關鍵步驟、工藝條件、生產(chǎn)線及該包裝系統(tǒng)的歷史經(jīng)驗。
注射劑包裝系統(tǒng)的密封性應當經(jīng)過驗證,為提供在嚴格條件下密封完整性的證據(jù),驗證樣品通常模擬工藝最差條件進行生產(chǎn)。檢測樣品應包括模擬最差工藝條件下生產(chǎn)的樣品,還要考慮產(chǎn)品的儲運、使用等對包裝系統(tǒng)密封性的影響。包裝開發(fā)和后續(xù)驗證的目的是保證采用可靠的工藝,在規(guī)定的運行參數(shù)下,持續(xù)生產(chǎn)出質量可靠、包裝符合要求的產(chǎn)品。
3、包裝密封性檢查方法的選擇
包裝密封性檢查應考慮包裝的類型、預期控制要求,根據(jù)藥品自身特點、生產(chǎn)工藝和藥品生命周期的不同階段,結合檢查方法的靈敏度和適用性等,基于風險評估,選擇適宜的密封性檢查方法。
密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考:
包裝容器密封完整性測試儀密封性檢查方法優(yōu)選能檢測出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法,并對方法的靈敏度等進行驗證。如方法靈敏度無法達到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確,建議至少采用兩種方法(其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法)進行密封性研究,對兩種方法的靈敏度進行比較研究。微生物挑戰(zhàn)法建立時需關注微生物的種類、菌液濃度、培養(yǎng)基種類和暴露時間等。
密封性檢查方法需進行適當?shù)姆椒▽W驗證。重點關注方法靈敏度的考察,靈敏度是指方法能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸,目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風險與泄漏孔隙類型/尺寸之間的關系,進而明確檢測方法的檢出能力。通過挑戰(zhàn)性重復測試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認方法靈敏度。
方法驗證需設立陰性及陽性對照樣品。陰性對照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器,而陽性對照系指采用激光打孔、微管/毛細管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測方法(如微生物挑戰(zhàn)法、色水法等)驗證時,采用多個不同孔隙尺寸的陽性對照樣品,對明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關系尤為重要。陰性和陽性對照品可采用正常工藝處理的組件,按待測產(chǎn)品的典型方式進行組裝。
用于驗證的包裝樣品批次和數(shù)量主要基于包裝產(chǎn)品的復雜性、產(chǎn)品的質量需求和生產(chǎn)商之前的經(jīng)驗積累,根據(jù)風險評估結果制定。
技 術 參 數(shù) 指 標 | 參 數(shù) |
測試方法 | 壓差真空、正壓衰減 |
測試系統(tǒng) | 多傳感器技術 |
真空范圍 | 0~-100kpa/0~-14.5PSI/0~-1000mbar |
測試精度 | 最小0.01CCM(直徑約為1μm) |
測試單位 | mbar/pa/psi |
測試時間 | 5-30s |
操作界面 | 7寸液晶觸摸屏 |
真空分辨率 | 1pa/0.01mbar/0.0001psi |
數(shù)據(jù)轉移 | USB/485通訊 |
數(shù)據(jù)存儲 | Excel格式 |
管理權限 | 三級管理權限 |
安全密鑰 | 有 |
測試參數(shù)存儲 | 超過600組數(shù)據(jù) (數(shù)據(jù)保存) |
真空來源 | 外置電動真空泵 |
測試結果 | 通過/不通過自動判斷 |
測試標準 | ASTM F2338 |
外殼材質 | 工程塑料,不銹鋼 |
外形尺寸 | 320×510×320mm |
電源 | 100-240VAC寬電源 |
氣源接口 | φ6mm聚氨酯管 |
采集頻率 | 50HZ |
打印配置 | 配置微型打印機(針式/熱敏可選),可轉存打印A4報告 |
儀器重量 | 約18kg |
夾具配置 | 手動夾具,自動夾具 |
測試配置 | 實驗室離線,抽樣測試 |